社区

继ADC之后，PD-(L)1/VEGF双抗、CD3/“X”双抗、B细胞耗竭策略双抗等领域BD交易火热。 双抗为什么会一下子火热起来？PD-(L)1/VEGF双抗是基于康方生物AK112在国内和K药头对头取得的成功和其背后可蚕食K药迭代大适应症市场，而CD3/“X”双抗则是基于其广阔的适应症拓展潜力，除了血液瘤之外，还有自免、实体瘤等巨大的待扩展市场。 拥有巨大的待扩展市场的新型药物，可不只有双抗，还有一个“尘封”多年的领域，细胞治疗。近日，科济药业凭借着其通用CAR-T疗法的初步研究者发起的临床研究（ITT）数据，使得公司在短短三天内最高录得近100%的涨幅，让投资者看到了通用CAR-T未来的巨大潜力，“聪明的”投资者需要前瞻性的注意到这一领域的机会。 01 通用型CAR-T的挑战和未来空间 目前，全球已上市的CAR-T产品均为自体CAR-T疗法，不仅生产成本昂贵、制备时间较长（长达1个月左右），并且长期局限于血液瘤适应症，可及性仍有极大的提升空间。 通用型CAR-T疗法被业界视为解决自体CAR-T疗法的优解之一，最核心是其能够做到“现货供应”，单次生产可治疗100多名患者，从成本端、时效性等各个层面破除自体CAR-T疗法的局限性。 据第三方数据统计，通用型CAR-T凭借规模化生产的优势，预计可将耗材总成本从6万美元降至2000美元，将QC费用从3万美元降至1000美元，从而将生产成本从定制自体CAR-T疗法的近10万美元降低至4460美元。 不过，通用型的CAR-T目前也面临着不同的研发挑战，可以主要总结为三个层面： 1）移植物抗宿主病（GvHD）：异体T细胞TCR识别健康细胞的HLA（人类白细胞抗原）而诱发针对患者健康细胞的攻击，引发患者全身多系统损害的疾病，造成安全性风险； 2）宿主抗移植物反应（HvGR）：同样，患者自身T细胞的TCR如果识别到异体CAR-T细胞的H

MNC为了对冲重磅产品的销售峰值可以有多拼？ 别人拼不拼不知道，但当今药王的拥有者默沙东是拼了。K药的核心专利将于2028年到期，为了延缓K药的专利悬崖，默沙东先是All in了“IO+ADC”组合布局，花费大价钱引进第一三共、科伦博泰ADC管线，近期又为了抵御PD-(L)1/VEGF双抗的迭代，耗费不菲的资金拿下礼新医药PD-1/VEGF双抗权益。 如今，默沙东又为K药开辟了“新战场”。11月19日，默沙东宣布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）关键性三期MK-3475A-D77的结果，与静脉注射剂K药相比，MK-3475A治疗组达到药代动力学终点上的非劣性，并在未来公布更全面的数据与监管机构共享，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。 “卷剂型”并不是只有K药一家的策略，在K药之前，罗氏的T药（阿替利珠单抗）皮下注射剂型便获得FDA批准。除此之外，BMS、恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。而这也不是PD-(L)1独有的现象，近日第一三共与韩国生物技术公司Alteogen合作，开发Enhertu的皮下注射版本。 那么，皮下注射剂型到底有何魅力之处？ 01 皮下注射的知识点 皮下注射的优点显而易见，主要围绕患者依从性和延长产品专利期两个方面： 1）对比传统静脉注射剂型，皮下注射制剂作为一种即用型制剂，在注射时间、患者依从性等层面存在显著优势。比如静脉输注剂型一般需要的30-90分钟，而PD-(L)1皮下注射制剂2-7分钟内即可完成给药，极大缩短了过往静脉注射的给药时间； 2）开发皮下注射剂型能够有效延长药物专利，以罗氏CD20利妥昔单抗为例，该药物在2018产品专利到期，2017年其开发了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），新剂型只需要5-7分钟完成皮下注射，而利妥昔Hycela专利保护期至少延长至203

近日，BionTech在完成普米斯双抗的BD交易后选择了更进一步：彻底收购了普米斯这家中国的多抗biotech。宣布收购的次日，BioNTech紧锣密鼓的举办了2024年研发日，汇报的大部分篇幅在描摹之后围绕普米斯研发的双抗PM8002为核心的癌症治疗战略，明确了收购PM8002是公司未来战略蓝图上浓墨重彩的一笔。 从研发日的汇报以及收购公告发出的时间差来看，本次收购显然是做了充足的准备；那么，这家靠新冠成就biopharma的公司之后有着怎样的计划，普米斯的双抗PM8002又会承担BionTech棋局中怎样的战略角色？ 目前可以看到的是，BioNTech向癌症治疗转型的决心，已经非常坚定。 01 PM8002——BioNTech的“backbone” BioNTech在新冠数年后捏着海量现金。但新冠时代已经过去，mRNA新冠方面的疫苗已经看到了头，那么如何将手上资金配置出最优质的研发资源，从而转化成下一个时代的商业化“重磅炸弹”，这就是BioNTech这两年内的最佳看点了。 从2023年起我们可以看到，BioNTech在频繁扫货国内管线。宜联和映恩两家优质biotech的总共四条ADC管线，以及普米斯的PM8002，都被BioNTech收入囊中。 从时间线上看，BioNTech在2023年先是进行了数条ADC管线的BD交易，随后才在2023年底，完成对普米斯双抗的BD。代入今天的视角去看，BioNTech是把PM8002这款双抗当做未来肿瘤联用疗法的主干的，而ADC则是化疗的延伸。这也和这个时代的癌症重磅炸弹适应症广度所能匹配：药物K药目前在FDA获批的适应症已经达到40项，以PD-(L)1单抗为代表的免疫疗法是现在癌症疗法的基石。 PD-1单抗能够拓展的适应症广度，比ADC更广。从上个时代的经验去看现在的战略，将普米斯的PM8002作为backbone（主干），将其与自

11月21日晚，百济神州发布了2024年三季报：公司在第三季度实现营业收入10.02亿美元，其中产品收入9.93亿美元（同比增长66.88%、环比增长7.87%），无论是泽布替尼还是替雷利珠单抗都实现高速的同比增长和稳健的环比增长。同时，公司第三季度净利润为2.15亿美元，主要由于与BMS-Celgene达成和解及终止协议带来的非现金收入3.63亿美元；经调整经营利润为6563万美元（去年同期为-1634万美元），GAAP经营利润为-1.2亿美元。 按理说，百济神州拳头产品取得强势的增长且公司非GAAP净利润连续第二个季度实现盈利的背景下，公司股价并未像今年二季度业绩公布前后实现市值的显著提升，相反资金却选择了短期内对其进行抛售。 那么，投资者们对“创新药一哥”三季报，有何不满意之处呢？值得分析。 01 自己立的Flag没有实现？ 这是一个预期的问题。 2024年第二季度，百济神州实现GAAP经营利润-1.07亿美元，而非GAAP口径（经调整）下取得经营利润4846.4万美元，首次在数据层面实现扭亏为盈，这显然是个重大的里程碑事件。 这里不得不简单解释下什么是非GAAP指标，即对公司非经常性、不涉及现金流出等项目进行调整，这与A股中的扣非净利润类似，但却有所不同，但一般是公司为了让投资者更真实的了解公司的经营状况。 而在泽布替尼、替雷利珠单抗产品放量趋势确定的背景下，百济神州跨过了非GAAP口径的盈亏平衡节点，自然而然投资者的下一步期待显然是公司在非GAAP口径下取得大幅的盈利增长，并期待实现GAAP经营利润端的亏损收窄。 另外Bernstein等外资机构指出，百济神州管理层曾在2024Q2出炉后预测公司销售、管理费用比例在接下来的两个季度将继续逐渐下降，这也让机构们吃下了一颗定心丸。对于百济神州而言，费用比例的稳定异常重要，截至2024年中报，公司若是按照2023年的亏损

随着最新一届美国大选结果出炉，共和党总统候选人特朗普即将重任美国总统，其所奉行的“美国优先”原则让部分医药产业人士对《生物安全法案》草案前景和其中提及的公司又担忧了起来。 实则不必。 作为拜登政府的政策遗产，共和党人特朗普对这项法案能有多“上心”，目前还是个未知数。而且，在此之前，许多法律及医药行业人士都已经给出判断：无论是看所剩时间，还是观察参众议院持续分化的内部立场，法案草案最终通过的概率都很低；一旦今年未能通过，草案就将随着国会更替而“失效”，之后又要从长计议；而即使通过，由于草案摇摆修改，对所提及公司的影响也非常有限。 当然，未来仍有不确定性，而在当下，“确定”的积极信号已经纷至沓来。 产业方面，根据药明康德今年在投资者开放日活动上引用的多组数据，2023年全球生物技术融资已经恢复到新冠疫情前水平，2024年上半年更是持续回暖，同比增长63%，达到了近3年来的高值。 融资之外，通过药物授权和并购等方式，大型公司也在积极寻求来自小型公司的机会，扩充自身管线。今年上半年，全球发生了多笔重大药物授权交易，包括赛诺菲与Novavax达成的5亿美元首付款疫苗合作、诺华与PeptiDream签订的1.8亿美元首付款多肽药物交易，等等。在企业并购方面，福泰制药以49亿美元收购了Alpine Immune Sciences，吉利德科学也斥资43亿美元收购了CymaBay Therapeutics，这些双赢交易都促进了创新药物研发和商业化的活力。 “春江水暖鸭先知”，当创新药企有了继续下单的资金，服务药企的CXO企业已经在三季报中显示出了积极的信号。 这其中最亮眼的还要数药明康德。这家公司从今年年初就始终笼罩在美国法案的阴影下，但从半年报到三季报的数据显示，其业务不仅保持着庞大体量，增长趋势也不曾改变。 2024年第三季度，药明康德营收重回百亿规模至104亿元，剔除特定商业化项目同比

无心插柳柳成荫。 TCE双抗出海在近期迎来“爆红”，被MNC买家们重点青睐和押注的方向，不是过去研发者们重点突破的肿瘤方向，而是在自免领域。 今年8月以来，国内Biotech分别完成了有关于四项与自免方向有关的TCE双抗BD交易，包括嘉和生物（CD3/CD20双抗）、岸迈生物（BCMA/CD3双抗）的Newco交易，还有就是同润生物和默沙东达成CD3/CD19双抗的巨额交易，以及GSK收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的最新合作。 其中诞生了在国内Biotech出海史上两项价值巨大的交易，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中可算是第一梯队的水准。 在“美元攻势”指明MNC喜好之下，我想下一个国产创新药赔率最高的出海机会呼之欲出。 01 “CD3+B细胞靶标”多抗，在自免的机制与潜力 自免疾病可分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，其特征是免疫反应过度并攻击自身组织；另一种是B细胞介导的免疫反应，B细胞会产生自身抗体来介导免疫反应。而B细胞介导的自免疾病，最典型的是弥漫性结缔组织病（包括类风湿关节炎、干燥综合征等），其次也有分散在不同学科的适应症（重症肌无力、多发性硬化、天疱疮和溶血性贫血等）。 基于这类自免疾病发病基础是产生自身抗体的自身反应性B细胞，B细胞耗竭疗法（BCDT）应运而生，其通过一定手段来清除B细胞从而减弱自身免疫来达到治疗目的，已经在单抗、CAR-T分子层面展现出了巨大潜力。 在BCDT策略上，如何选择B细胞清除药物靶标就显得比较关键。 B细胞在骨髓中发育，成熟后进入外周血，其依次明确的表面抗原和DNA重排情况可分为：祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、过渡B细胞、初始B细胞、记忆细胞、原浆细胞和浆细胞等。其中，B细胞表

谁能取代司美格鲁肽？ 司美格鲁肽作为当前减肥药物市场的基石，当然会像PD-1里的K药一样被作为对照的“标准”。对司美格鲁肽的“迭代”，不同研发者有不同的思路，可谓是八仙过海各显神通，最常见的思路当然是从卷双靶点开始。 与礼来有关的两大进度居前的双靶点管线替尔泊肽和玛氏度肽，第二靶点分别选的是GIPR、GCGR。在再下一层的梯队中，礼来的三靶点药物Retatrutide刚刚开启头对头替尔泊肽的III期临床。诺和诺德的方向则为胰淀素，一边开发复方制剂Cagrisema，一边开辟双靶点——胰淀素GLP-1/Amylin。安进的AMG133则做成了抗体的形式，并且与替尔泊肽对GIPR的作用并不相同——替尔泊肽对该靶点的作用是激动，AMG133对该靶点的作用是拮抗。此外，小分子非肽类的GLP-1激动剂也值得重视。 从司美格鲁肽这一前辈式的多肽，衍生分化出的结构设计各不相同，最后谁会在减重市场成为王者，是未来医药市场的重磅戏码。 01 双靶点开始分道扬镳 GLP-1本质是个结构并不复杂的多肽，技术壁垒并不算高，目前已经涌现了大量的仿制药，甚至齐鲁制药的仿制司美格鲁肽报的上市申请上，药物类别不是生物类似药，而是化学仿制药，这在侧面反映了目前司美市场的红海化，较大的市场需求下，产能极速扩大，正在极力将生产成本打下。 整个减重市场的预期被估的很高。根据辉瑞测算，GLP-1药物2030年销售可达900亿美元。根据弗若斯特沙利文预测，2030年全球GLP-1激动剂市场规模将达到1150亿美元(从2023年到2030年的复合增长率为14.3%)，多肽药物市场规模将达到2290亿美元(从2023年到2030年的符合增长率为12.6%)。 （图片来源：中金研报） 随着更有潜力的新管线大量涌现，司美格鲁肽固然不可能一直维持高速增长和超高市占率，且从替尔泊肽开始，GLP-1管线之间的方向就已经发生了分歧。

“春江水暖鸭先知”，基金出现押注卖水人赛道的趋势。 尽管在国泰君安统计的医药基金重仓股统计数据中，公募基金医药重仓股持仓占比仅仅是微涨而未见显著提升，但存量资金在医药行业内出现了较为显著的调动。 据海通医药统计，相比2024Q2，2024Q3公募基金医疗研发外包板块的重仓持股市值增加了约150亿元，仅次于化学制剂的170亿元。 恰逢近几个交易日，一些卖水人上市公司股价出现异动，部分公司累计反弹幅度超过30%，例如博腾股份、奥浦迈等。于是乎，值得思考一个问题：卖水人的进攻/反转时刻是否到来？不妨从个例公司扩围到行业分析。 01 博腾熬过大订单基数压力 博腾股份率先为卖水人CXO拿下预期反转的“第一血”。 2024年是博腾股份饱受海外大订单交付完成后高基数影响的煎熬之年，从季度数据分析，2023Q4单季度收入6.3亿、扣非净利润-1.76亿是新冠以来的“业绩谷底”。 而据博腾股份披露，公司已在2023年第三季度完成此前收到的重大订单交付，这意味着公司将在2024Q4彻底摆脱高基数对业绩增长模型的影响。 事实上，也可以从博腾股份近几个季度业绩的边际变化，看到公司整体经营变化。2023Q4-2024Q3，博腾股份的季度收入分别为6.3亿、6.78亿、6.74亿和7.73亿，扣非净利润分别为-1.76亿、-0.93亿、-0.81亿和-0.39亿，不仅收入呈现了良好的环比增长趋势，并且亏损在快速地缩减。 从另一个代表性盈利指标的毛利率来看，2023Q4-2024Q3，博腾股份的销售毛利率分别为15.1%、15.84%、21.81%和31.09%，据最新公司交流，这种毛利率趋势改善源于产品结构的变化，2024年公司新签订单主要源于欧美市场，订单高价值较高，随着时间推移这部分订单的转化也反馈到毛利率层面，预计2024Q4公司盈利能力亦将持续改善。 订单是市场重点关注的一个核心指标，众所周知

第三代EGFR-TKI的国产替代红利正在消逝。 现如今，国内三代EGFR-TKI已达到百亿市场规模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年达到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市场规模的增长来实现，而替代一二代EGFR-TKI的规模比较有限。更直观的是，作为三代EGFR-TKI龙头厂商的艾力斯，最近一个季度的业绩增速正在放缓，同时公司正在积极BD引进新品种，为公司增加新的增长曲线。 继续三代EGFR-TKI后，下一个流淌着奶与蜜的创新药商业化放量红利市场在哪里？ 答案是EGFR-TKI的好哥们——ALK-TKI，其在国内正处三代药物爆发前夜，近期有关于该领域进展的里程碑也频频传出。 今日，首药控股二代ALK抑制剂CT-707治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的NDA获得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制剂SY-3505也开始三期临床入组，是国内进度最快的三代ALK抑制剂。 另外，亚盛医药的FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG2449在10月初获批三期临床，开展二代ALK-TKI耐药或不耐受的NSCLC患者、初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册三期临床。 01 ALK：被EGFR光芒覆盖的扛把子 ALK又名间变性淋巴瘤激酶，其突变在NSCLC中大约占3-7%，患者在使用ALK抑制剂靶向治疗后可获得长期生存率和较好的生活质量，又被称为肺癌中的“ 钻石突变”。 ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等，只要是能增强ALK基因的活性，便可能因这种突变而导致癌症的发生。同时除了NSCLC之外，ALK突变也存在于间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌等癌症当中，只是发生概率较低。 （图源：华创医药） 尽管ALK突变在NSCLC的突变率不及EGFR如此常见，但由于患者的生存期长需要长期用

2024年，CNS（中枢神经系统）领域里程碑事件频发。 阿兹海默症（AD）领域，仑卡奈单抗今年五月获得FDA投票表决通过，正式进入阿兹海默治疗的广大市场。帕金森领域，AAV疗法正在崭露头角，MeiraGTx近期宣布了其帕金森管线AAV-GAD的II期临床最新数据，赢得了投资者更加乐观的预期。 虽然目前国外和国内在CNS的管线进度看起来似乎有一定的差距，但并非没有药企在追赶。在肿瘤之外的领域，国内和国际之间技术差异的一步步缩小是大趋势所在，CNS领域也不会例外。 01 向阿兹海默宣战 AD的发病机制是学界争论经年的热点，难点，这个点涉及到关于AD最关键的问题：究竟要改变患者大脑中什么指标，使其恢复正常，才能更加高效地改善患者的症状，甚至是根治患者的AD。 （图片来源：药智网） 如图所示，上一个时代最主流的药物研发方向是胆碱酯酶抑制剂，而其基于的AD发病机制的猜测是胆碱能假说。乙酰胆碱是第一个被公认的神经递质，在全身尤其是中枢神经系统的神经传导中起到了重要的作用，而在70年代末及80年初，对AD患者及认知障碍患者尸检发现大量从基底前脑投射到皮层的胆碱能神经突触丢失，乙酰胆碱等相关指标异常，并且与AD的严重程度相关，由此发展出了胆碱能假说——AD是由于基底前脑对内嗅皮层和海马的胆碱能神经支配过度丢失所导致的。 从这个角度如果要成药，那么可以通过增加乙酰胆碱的存量——即减少乙酰胆碱的分解，通过抑制乙酰胆碱酯酶方式，就可以起到抑制AD发展的效果。 要检验AD这个适应症的市场份额，可以从回顾上一代药物的销售额来窥探一二。乙酰胆碱酯酶抑制剂的代表药物多奈哌齐由日本卫材株式会社研发，1996年特批上市。其专利于2010年10月到期，专利到期这一年的总销售额达到了33.16亿美元。可以侧面印证该市场的潜力。 而进入本世纪，β淀粉样蛋白（Aβ）假说和Tau蛋白假说逐渐引领了AD机制发现的潮流。