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患者依从性被药物研发厂商放到愈来愈重要的位置，这一考量现正在加速药物迭代。 糖尿病DPP4小分子抑制剂口服药物，从第一代维格列汀的一天服用两次到武田的曲格列汀一周一次，再到海思科的考格列汀两周服用一次。 高血脂症治疗药物，从小分子他汀类药物一天一次，到大分子PCSK9抗体2-4周注射一次，再到小核酸药物6个月注射一次。 不局限于代谢领域，自免领域药物的迭代也在加速。大热靶点IL-4Rα的度普利尤单抗以良好有效性、安全性和两周注射一次的便捷性，冲击全球药品前三的宝座，但后续3个月乃至6个月注射一次的长效抗体已经在验证性临床的路上。 药物革命来得迅速而凶猛，尤其是不致命的慢病领域，患者对于药物的便捷性要求越来越高，口服迭代注射（如GLP-1）、静脉改良皮下、注射&口服长效化均为未来潜力巨大的药物改良研发潜力方向。 急需改良剂型不仅涵盖代谢、自免这样的慢病领域，眼科疾病领域同样迫在眉睫。 01 眼科致盲疾病注射方式急需改变 尽管我们看到，如屈光不正、白内障等眼科常见疾病均可通过非侵入式给药、手术治疗方式来得到延缓和控制，但在青光眼、黄斑变性为代表的大大小小致盲眼病中，不仅部分领域治疗用药匮乏，而且现有药物的患者依从性较低，仍然具备较大未满足的临床需求。 尤其是全球第三大致盲眼病黄斑变性（AMD），这是一种年龄高度相关性疾病（老年人致盲主要原因），全球患者近2亿人，并且其是一种不可逆的致盲性疾病，目前没有治愈方法。 目前，眼内注射抗VEGF药物作为一线治疗方案，但只能稳定病程和一定程度提升患者视功能。 湿性AMD应用抗VEGF药物治疗需要采用玻璃体腔注射的方式将药物输送到眼底（从白眼球进针，将药物注射到眼球内），这种方式必须在医院完成，首次治疗需要连续几个月到院内注射，针对中老年患者而言依从性较差，长期难以坚持。 另外，玻璃体腔注射亦可能出现眼内出血，视网膜脱离，眼内感染，

6月25日，沃森生物发布公告：公司与艾博生物签署《终止协议》，终止新冠mRNA疫苗和带状疱疹mRNA疫苗的技术开发合作；合作终止后，各方将对前期研发、临床等相关费用进行结算。 这也不是沃森生物今年第一次“止损”管线了。 今年4月和6月早些时间，沃森生物分别终止了子公司微达生物的重组新型冠状病毒疫苗（黑猩猩腺病毒载体）临床、子公司泽润生物重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）及变异株新冠疫苗（CHO细胞）的临床。 如此一来，沃森生物将体内的新冠疫苗管线几近做了“大扫除”，五大新冠疫苗管线并行的时代已成为历史。 话说回来，早有明眼人预见：沃森生物和艾博生物早已貌合神离。 早在2020年沃森生物就与艾博生物开展合作，而在2022年初沃森生物同时宣布与另一家mrna疫苗研发厂商蓝鹊生物开发新一代mrna新冠疫苗时，市场就有对双方合作“闹掰”的传闻。 沃森生物/艾博生物合作的艾可欣（ARCoVax）2020年6月获得国内临床批件，但后来迟迟未能获得国内批准，仅仅2022年9月在印尼获得紧急使用授权。 无论是原有合作管线不及预期也好，还是双方存在内部矛盾也好，双方合作内容已成空架子，合作终止只差一纸官宣。 从最新的沃森生物投资者问答交流情况看，沃森生物与蓝鹊生物合作仍在持续，合作产品包括：新冠变异株mRNA疫苗、呼吸道合胞病毒mRNA疫苗、流感病毒mRNA疫苗。 01 沃森生物“寻枪”失败 沃森生物可谓是屋漏偏逢连夜雨。 当时为了坐上新冠这趟顺风车，公司耗费了巨资。自2020年之后，2021-2023年沃森生物的研发费用大幅增加，研发费用分别为6.22亿、9.33亿和7.76亿。以2021年为例，沃森生物在mRNA新冠疫苗研发支出高达3.26亿元，超过了当年的研发支出的一半。同时，为了配套mRNA疫苗的商业化生产，沃森生物还在玉溪高新区疫苗产业园建立了年产能2亿剂生产基地，耗资5.2亿

近月以来，ADC的交易似乎有所冷却。 继HER2、Trop2、B7H3等热门靶点的研发和BD浪潮之后，全球的研发者都在极力的寻找下一个“可成大事”的ADC靶点，PTK7似乎成为了投资者目力可及范围内的下一个热门选项。 6月18日，Day One Biopharmaceuticals宣布与麦科思生物达成独家许可协议，以“5500万美元首付+11.52亿美元潜在里程碑+销售分成”条件的代价获得PTK7 ADC产品MTX-13大中华区以外的全球权益。 尽管Day One公司体量并不大，但依旧是在美拥有商业化产品的Biotech。今年以来，普方生物、科伦博泰的PTK7 ADC陆续进入临床阶段，为PTK7 ADC赛道增加了更多的竞争色彩。 01 PTK7靶点的潜力 蛋白酪氨酸激酶7（PTK7），又叫结肠癌激酶4（CCK4），其最早在结肠癌细胞中被发现，其不仅是一种无活性受体酪氨酸激酶（缺乏催化活性的假激酶），也是一种多功能调节因子。PTK7除了在胚胎发生和干细胞功能中具有重要作用，与肿瘤的发生、发展和浸润有关，且与患者预后差有关。 （PTK7的结构） 众所周知，Wnt信号通路是广泛存在于多细胞真核生物中的一条高度保守的信号通路，不仅在胚胎发育过程中起到重要作用，而且与许多人类肿瘤的发生发展也具有密切关系。 虽然PTK7的促肿瘤机制尚未明确，但目前研究者倾向于认为PTK7在VEGF信号通路、非经典和经典Wnt信号通路中的分子开关功能起到了促进肿瘤细胞的定向运动、侵袭与存活和促进内皮细胞的血管生成和肿瘤细胞的增殖等作用。 例如非经典Wnt通路中，PTK7可激活非经典Wnt通路，有利于β-连环蛋白的稳定性和转录活性，从而促进肿瘤的生长。再例如在Semaphorin/Plexin和血管内皮生长因子信号通路中，PTK7/Otk参与该通路的共同受体功能，PlexinAl与血管内皮生长因子-2形

隔夜被Alnylam的喜讯刷屏。 Alnylam宣布其研发的RNAi药物Vutrisiran在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的三期HELIOS-B研究中取得了积极的顶线结果，Vutrisiran达到了主要临床终点以及所有次要终点，单药治疗人群（未接受现有标准治疗方法Tafamidis治疗）的全因死亡率风险下降32.8%，总人群中全因死亡率风险下降28.2%。 ATTR蛋白淀粉样变性是一种致命的罕见病，其中ATTR-CM是一个倍出重磅炸弹的适应症，如辉瑞Tafamidis在2023年销售33亿美金，后来者BridegeBio的小核酸药物Acoramidis、Intellia的基因编辑药物均被卖方给予了数十亿美元的销售峰值。 如今Alnylam的Vutrisiran在几经挫折之后的不负众望，隐隐在预示着一个趋势或者节点，小核酸药物的黄金时代正在来临，在某些领域将有可能结束小分子、大分子药物的“统治”。 一个全新的时代，或许就将来临。 01 Alnylam大药企模子初成 2023年，Alnylam的营收约为18.28亿美元，其中净产品收入为12.41亿美元（其余为合作收入和产品版税），2021-2023年净产品收入年复合增速高达36.92%。 尽管产品增长强劲，Alnylam短期还无法摆脱亏损局面。2022年，Alnylam的净亏损从2021年的8.52亿美元提升至11.31亿美元，主要是产品净收入增长幅度不及营运费用成本带来的。2023年，与授权方合作收入的增加、产品收入快速增长和伴随收入的增加将公司净亏损大幅压缩，达到4.4亿美元左右。 按照Alnylam目前的财务情况及参考大药企30%净利润率，公司达到盈亏平衡至少还缺一个20亿美金级别的大品种，Vutrisiran（AMVUTTRA）拓展适应症后，这一问题迎刃而解。 审视Alnylam当前已商

上周，诺泰生物用炸裂的业绩和逆势而起的涨幅几近吸引的所有医药行业投资者的目光，成为医药行业二级市场阴暗夜空中的“一束光”。 生物医药行业尽管受到环境、情绪等多重因素影响，但在业绩期兑现优异表现强度上从来没有怂过。除了CDMO诺泰生物之外，早早公布2024H1业绩并且超预期的还有牙科器械龙头——爱迪特。 2024H1，爱迪特预计营收区间为4.34亿元-4.79亿元，同比增长约22.25%-34.8%；对应归母净利润为7665.45万元-9453.41万元，同比增长约21.2%-49.47%。 环境再差，总有人寻求突破逆势而起，出海破内卷也好、跨界突破赛道天花板也好。即将登陆A股资本市场的爱迪特，便是在这样环境中逆势而上的一家优质潜力企业，让我们一窥其全貌。 01 口腔上游材料领军者 爱迪特是一家口腔修复材料和数字化设备提供商，其不仅是国内最早将氧化锆材料应用于齿科修复领域的公司之一，还是国内口腔材料细分领域收入规模的龙头，其他主要参与者包含爱尔创、爱迪特、翔通光电、沪鸽口腔等。 爱迪特的产品分为两大类，一类是口腔修复材料，以氧化锆瓷块为主（占到2023年公司总营收的57.73%），其次便是增长较快的玻璃陶瓷及其他材料等；另一类是口腔数字化产品，以切削设备和数字取像设备为主。 近年来，种植体集采等政策对于牙科行业影响较大，尤其是直接面对终端消费者的如牙科诊所等中游机构。爱迪特处于产业链上游，口腔修复材料和数字化设备提供商分别面向口腔临床端、义齿技工所。 尤其是口腔修复材料，一般需要经过义齿技工所加工为义齿方能向医院或诊所进行销售（属于医用耗材自身的生产加工环节），其次口腔修复材料占整体终端价格部分占比较低，受到“两票制”或者集采影响的风险极低，政策免疫的属性较强。 由于爱迪特口腔数字化产品收入占比较小，同时公司主打的“椅旁数字化修复系统”其中组成大部分以外采为主

金子总会发光。 今年以来，即便在医药投融资整体环境低迷的背景下，多家专注于稀缺、未满足临床需求的现金奶牛公司，如科伦博泰、复宏汉霖等，仍持续受到资金的青睐，其股价表现超越市场平均水平。特别是在今年政府工作报告提出新质生产力的概念后，科技创新与应用作为政策导向再次成为推动创新药行业发展的关键动力。 而创新药研发的最大前景，就在于解决临床未被满足的需求。 纯正的创新药企 华芢生物，成立于2012年，是一家总部位于青岛的创新型生物制药公司，重点关注于医疗需求尚未得到满足且市场机会巨大的适应症的蛋白质药物。公司管线均为自主研发，主攻方向是发现、开发和商业化伤口愈合的多功能疗法，目前重点开发血小板衍生生长因子（「PDGF」）药物。 （注：整理自招股书） 核心产品 Pro-101-1：是一款针对烧烫伤的凝胶型药物，目前处于临床Ⅱb期，并且中美两地同步申报。根据目前临床数据，该款药物是中国治疗烧烫伤临床开发进度最快的PDGF候选药物，有望成为中国首款用于该适应症的商业化的PDGF产品。 Pro-101-2：是一款针对糖尿病足溃疡的凝胶型药物，目前处于临床Ⅱ期，是公司和军科院生物工程研究所联合开发。一旦成功获批，该款药物将填补国内糖足药物治疗的生物药空白。 核心药物市场前景 华芢生物选择将首个治疗目标聚焦于烧烫伤市场。在中国，烧伤分类通常遵循3度四分法，其中II度烧伤占据市场的主要份额，超过80%。对于II度及以上烧伤患者，当前的治疗方案相对复杂，包括敷料、清创和封闭疗法等，且传统药物在促进伤口愈合方面的效果有限。 伤口愈合主要依赖于内源性PDGF的释放与参与，然而，机体内PDGF含量往往不足，难以满足细胞增殖和组织修复的需求。为此，外源性PDGF的补充成为加速伤口愈合的关键。通过给予外源性PDGF，伤口能够显著加速细胞增殖和肉芽组织发育，从而加快愈合过程。 根据华芢生物发布的招股书中所

就在大家都把焦点在GLP-1资产时，“二哥”信达生物向市场狠狠地秀了一把肿瘤学资产的肌肉。 2024H1，信达生物在各个全球医学大会上“输出”火力全开，累计包括10个口头报告、15+海报、20+数据摘要，向市场展示了其几项ADC、双抗新型分子的初步数据，其中蕴含的预期和力量或许正在推动公司价值回归。 信达生物明确了其未来肿瘤学板块的策略，通过“IO+ADC”来实现下一波全球创新，以满足当下的未满足临床需求（无论患者对免疫治疗是否应答）。 审视信达生物2024-2025初的潜在里程碑事件梳理，在历经前一波以玛仕度肽为首的上市NDA申请潮之后，更有潜力的肿瘤学新型分子将扛起未来成药、BD的大旗，不得不说，有点东西。 01 潜在BD大药IBI-363，解决IL-2痛点 信达生物的IBI-363是全球首创的PD-1/IL-2融合蛋白，而我们在过往的分析《医药一哥二哥，争一个靶点》中提到，IL-2作为一个恒久弥新的靶点，可以被开发为肿瘤、自身免疫疾病的广谱治疗药物，拥有广阔的前景和巨大的市场空间。 IL-2药物作为最早的免疫治疗药物之一，迭代药物想要成就重磅炸弹，必须摒除IL-2存在的缺点，包括IL-2在血液中半衰期较短且需较高剂量才可起效（治疗窗窄）、IL-2细胞多个受体的亲和力“规则”影响成药（常规优先结合三聚体发挥免疫调节作用、再者结合二聚体形成抗癌效应）和高剂量给药带来的安全性风险（低血压、毛细血管渗漏综合征、细胞因子风暴等）。 从药物设计角度来看，能看到IBI-363通过一些策略在机理上很好的规避了过去IL-2药物存在的缺点： 1）IBI-363采取了“双靶向PD-1/IL-2融合蛋白”的设计，这样不仅能够提升药物的半衰期，同时通过“解除PD-1免疫抑制+激活IL-2信号传导通路并扩增T细胞”实现“1+1＞2”的抗肿瘤效果； 2）IBI-363同时对IL-2分子进行

血液瘤后浪催化密集来袭。 众所周知，“创新药一哥”百济神州国际化的安身立命之本主要在血液瘤领域，仅泽布替尼收入占2023年公司全部产品收入近60%，而后续临近商业化最具想象力的部分也在于“Bcl2、BTK Protac”构建的血液瘤适应症覆盖版图。 百济神州显然知道在这些热门靶点迭代内卷激化的背景下，兵贵神速是最能够突围而出的路线之一，快速对Bcl2、BTK Protac两个领域开启了临床大三期的探索，其中还针对“BGB-11417+泽布替尼”的组合设计了头对头“维奈克拉+奥妥珠单抗”的大三期。 近期，阿斯利康的Calquence（阿卡替尼）和Nurix Therapeutics的NX-5948释放的惊艳临床数据，无疑会让百济神州的“压力倍增”。 01 阿斯利康在努力，礼来虎视眈眈 BTK抑制剂市场如今三分天下，伊布替尼市场份额逐渐被阿卡替尼、泽布替尼蚕食。2023年，泽布替尼的放量趋势很快，未来隐隐有坐大的潜力；2023Q3-2023Q4，阿卡替尼季度收入实现6.56亿美元、6.75亿美元，而泽布替尼分别实现3.58亿美元、4.13亿美元，一边阿卡替尼环比增速放缓，一边泽布替尼环比快速增长，让投资者看到了泽布替尼成为BTK全球销售龙头的潜力。 阿卡替尼正在用力扩大治疗范围，以求率先覆盖泽布替尼目前触及不到的适应症领域。 6月16日，在2024年EHA大会上，阿斯利康公布ECHO三期试验的积极结果显示：阿卡替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗一线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）展现良好总生存期（OS）趋势。 对比标准化学免疫疗法（苯达莫司汀加利妥昔单抗），阿卡替尼联合治疗方案展现出几大优势： 1）阿卡替尼联合治疗方案将疾病进展或死亡的风险降低了27%； 2）阿卡替尼联合治疗的患者的中位PFS为66.4个月（n=299），而接受标准护理化学免疫治疗的患者的中位PFS为49.6个月（n

风头正盛的核药被泼了一盆冷水。 6月4日，BMS创纪录收购的RayzeBio旗下的RYZ101管线三期临床新患者入组被公司暂停，原因是RYZ101中的成份核素锕-225（Ac-225）供应短缺。 在国内，上游核素原料依赖进口、本地化供应短缺制约产业发展成为行业目前普遍共识；而RayzeBio的RYZ101暂停入组，则令投资者真正意识到这是一个全球性的问题。 诚如全球核药龙头诺华，也遭遇过因核素供应短缺而制约产品商业化放量的重大问题。 都知道诺华的Pluvicto是全球第一个核素偶联药物（RDC）重磅炸弹，但其上市以来一直被产能短缺问题所困扰（包括同位素短缺）。直到2023年10月底，FDA才将Pluvicto剔除出药物短缺名单，这只是短期产能风险被解除，并不意味着一劳永逸。 诺华同时也在加快对核药产能的布局，2023年底计划耗资超过6亿在国内建造核药生产基地，当前公司核药生产基地数量已经达到了6个（美国印第安纳波利斯的生产基地2024年初获得FDA批准生产，是目前诺华最大核药生产基地）；基于产能的保障，公司将Pluvicto销售峰值指引从20亿美金提升至30亿美金。 正视核素产能问题带来的制约与风险，也应嗅到从中暗藏的巨大机会。 01 核药生产端的重要性 简而言之，核药生产端的核心矛盾主要源于几个层面：受限于核素半衰期进而影响生产与配送，核素生产的条件壁垒以及核药本身的生产工艺难点。 不同核素的半衰期跨度巨大，最低从钋的0.0018秒到铀的45亿年。对于可用于治疗的核素而言，过长和过短都不适合，过短会造成供应生产难题并且影响治疗性核药在体内发挥作用时长，过长则是会将辐射长期停留在人体内，造成患者较差的依从性和提升了安全性风险。 核素半衰期带来的“麻烦事”可不少。 核素半衰期短带来的直接影响，便是需要保障供应链中的保存和运输环节。 以诺华的Pluvicto为例，其结构和原理是

国产小分子创新药再迎大单。 6月14日，亚盛医药与武田制药就奥雷巴替尼达成独家许可协议，武田制药将获得奥雷巴替尼除中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾以外的全球权益，亚盛医药因此收到“1亿美元选择权付款+最高约12亿美元潜在选择权&里程碑付款+双位数比例特许权使用费”。同时，武田制药将认购亚盛医药新发行的7500万美元股份，成为公司第二大股东。 这是近年来武田制药License in国内创新药管线的“第二笔大单”，上一单还是武田拿下和黄医药呋喹替尼的全球权益，如今呋喹替尼已经顺利在美国商业化销售 日本药企未来可能是全球医药领域M&A的重要参与力量，亦隐隐有成为中国创新药企管线其中前几大买家的趋势。 近一年以来，日本药企对全球创新药资产开启了“买买买”模式，先是安斯泰来制药在2023年5月耗费59亿美元收购IVERIC Bio，再者协和麒麟在2023年10月耗资4.776亿美元收购Orchard Therapeutics，旭化成则是在2024年5月以约11亿美元收购Callidita... 01 日本药企成为全球并购和BD重要力量 据SeekingBiotech的BD数据显示，中日两国药企趋势和风格有所不同，国内在License out对外输出层面走逐步上升趋势，而License in引进方面随着投融资环境变化、商业模式走通变难等则在近年快速下降。 反观日本药企，无论in还是out的总体趋势都比较平稳，倒是在收购海外Biotech药企上，日企的数量显著超过国内Pharam。 （图源：雪球 SeekingBiotech） （图源：雪球 SeekingBiotech） 从市值维度看，日本入围全球市值TOP20的药企有第一三共、武田、中外制药，而中国仅有恒瑞医药。另外，日本千亿人民币市值以上的药企还有大冢控股、安斯泰来等，中国则有百济神州、片仔癀。 纵览部分日本