隔夜被Alnylam的喜讯刷屏。
Alnylam宣布其研发的RNAi药物Vutrisiran在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的三期HELIOS-B研究中取得了积极的顶线结果，Vutrisiran达到了主要临床终点以及所有次要终点，单药治疗人群（未接受现有标准治疗方法Tafamidis治疗）的全因死亡率风险下降32.8%，总人群中全因死亡率风险下降28.2%。
ATTR蛋白淀粉样变性是一种致命的罕见病，其中ATTR-CM是一个倍出重磅炸弹的适应症，如辉瑞Tafamidis在2023年销售33亿美金，后来者BridegeBio的小核酸药物Acoramidis、Intellia的基因编辑药物均被卖方给予了数十亿美元的销售峰值。
如今Alnylam的Vutrisiran在几经挫折之后的不负众望，隐隐在预示着一个趋势或者节点，小核酸药物的黄金时代正在来临，在某些领域将有可能结束小分子、大分子药物的“统治”。
一个全新的时代，或许就将来临。
01 Alnylam大药企模子初成
2023年，Alnylam的营收约为18.28亿美元，其中净产品收入为12.41亿美元（其余为合作收入和产品版税），2021-2023年净产品收入年复合增速高达36.92%。
尽管产品增长强劲，Alnylam短期还无法摆脱亏损局面。2022年，Alnylam的净亏损从2021年的8.52亿美元提升至11.31亿美元，主要是产品净收入增长幅度不及营运费用成本带来的。2023年，与授权方合作收入的增加、产品收入快速增长和伴随收入的增加将公司净亏损大幅压缩，达到4.4亿美元左右。
按照Alnylam目前的财务情况及参考大药企30%净利润率，公司达到盈亏平衡至少还缺一个20亿美金级别的大品种，Vutrisiran（AMVUTTRA）拓展适应症后，这一问题迎刃而解。
审视Alnylam当前已商业化的产品：
1）ONPATTRO：这是Alnylam推出第一代治疗hATTR的siRNA药物，2023年收入约3.54亿美元，同比下降36%，主要由于AMVUTTRA在2022年推出，ONPATTRO患者转移至AMVUTTRA；
2）GIVLAARI是一款2019年获批的治疗急性肝卟啉症（AHP）siRNA药物，能够降低AHP患者疾病发作次数和缓解疾病症状；但AHP甚至卟啉症中最常见的AIP，发病率非常低，GIVLAARI销售增速也开始放缓，2023年收入为2.19亿美元，2022-2023年收入同比增速分别为35%、27%；
3）OXLUMO是一款治疗1型原发性高草酸尿症（PH1），PH1同样是一种罕见病（全球大约5.8万例患者），由于该药在2021年批准上市，目前正处于收入快速爬坡期，2023年收入约1.1亿美元，2021-2023年复合增速为35.92%；
4）“长效降脂药”Leqvio（Inclisiran）应该是Alnylam管线中最知名的产品，早在2013年Alnylam授权全球权益给TMC公司（后TMC公司97亿美元被诺华收购）。2023年，Leqvio（inclisiran）销售收入为3.55亿美元（同比增长217%），Alnylam可从其中获得版税收入（预计大约低双位数分成）；
5）AMVUTTRA于2022年获得FDA批准上市，用于治疗ATTR-PN；ATTR-PN和ATTR-CM区别在于TTR蛋白异常解聚形成异常物质沉积的部位不同，前者沉积于神经系统，后者沉积于心脏，后者全球患者数量是前者的10倍。
2023年AMVUTTRA销售额为5.57亿美元，同时2024Q1对比2023Q4仍然出现环比增长，那么可以畅想未来ATTR-CM适应症获批后这个品种的收入爆发。
（Alnylam已商业化小核酸产品）
AMVUTTRA在ATTR-CM的成功可以说成功让Alnylam拿到了成为Pharam的敲门砖，但真正让Alnylam展现风华的，大概率是产品成功带来的技术平台验证。
02 RNAi技术平台时代开启
近日以来，两大小核酸药企在比较关键的临床试验中取得成功并且市场表现大放异彩，除了Alnylam之外还有Sarepta，让人更敏锐的感受到小核酸技术带来的药物迭代颠覆浪潮。
目前，已上市的小核酸药物已经解决了过去大量药物无法解决的疾病难题，包括从基因层面解决部分遗传性罕见病、大大提升药物在体内作用时间等。
尽管如此，小核酸药物在发展的道路上仍有不少难题，核心痛点莫过于现有商业化产品治疗适应症以罕见病为主；不过，目前小核酸药物也在部分患者群体较大的慢病领域取得了突破，如诺华已商业化针对高血脂症的Leqvio、Vir/Alnylam针对乙肝取得优异的早期数据的VIR-2218以及Alnylam针对高血压病二期临床达到主要终点的Zilebesiran。
全球在研小核酸药物疾病类型（来源：申万宏源、睿正富）
值得注意的是，当下小核酸药物的局限性，最主要源于递送载体平台的开发和突破，这也是业界公认的小核酸药物核心壁垒和技术难点之一。
由于小核酸是外源性药物，可能会在血液循环中被核酸酶降解，且由于其分子量大以及带有负电荷，所以无法穿过细胞膜发挥疗效，体外试验表明仅1%的核酸药物能进入细胞质，而在体内试验中该比例不足0.1%。
所以，小核酸药物是否能发挥其作用机制，关键在于递送系统。目前，小核酸药物递送载体可分为病毒类和非病毒类，由于病毒类运输效率不高且可能产生免疫反应，因此非病毒类成为主流，其中LNP（脂质纳米粒）和GalNac（N-乙酰半乳糖胺）是最成熟的递送技术。
实际上无论是LNP还是GalNac这两大成熟技术，Alnylam都已经“证明了自己”。比如大家耳熟能详的LNP技术，Alnylam首个RNAi疗法ONPATTRO便是基于LNP递送平台。
相对于LNP平台，Alnylam核心护城河在于GalNac技术。GalNac技术优点在于专利纷争少，并且研制出来的药物允许皮下给药（便捷性更强），相对LNP活性更好。
可以看到，Alnylam目前除了ONPATTRO之外的商业化产品均采用了公司GalNac共轭偶联技术，Alnylam该平台涉及的专利覆盖非常多样，包括GalNAc靶头、连接臂、GalNAc-寡核苷酸偶联物等，在构建了非常强的专利护城河的同时也阻碍了不少国内外竞争者进军肝内递送siRNA领域。不过众所周知，GalNac局限性在于其仅能靶向肝脏细胞靶标。
作为小核酸技术领域的领导者，Alnylam正在布局开发更创新的递送解决方案，目标涉及CNS、肌肉和脂肪组织传递。
2023年10月，Alnylam公布了旗下阿尔茨海默症siRNA药物ALN-APP的1期研究期中结果：接受治疗后6个月，患者的sAPPα水平平均降低大于55%，sAPPβ水平平均降低大于65%，意味着该药物具备显著降低阿尔茨海默病相关蛋白水平的潜力，同时也是公司C16-siRNA平台药物针对CNS疾病疗效的首次概念性验证。
同时在2023年底举行的研发日，公司计划在2025年末完成5个肝脏靶向、2个CNS靶向、2个组织靶向的IND。
03 国内小核酸征程：旧人已冷，新人当立
国内上市公司层面，投资者似乎很难找到以小核酸为显著标签的Biotech又或者Pharam，这显然与小核酸技术在国内的发展阶段，以及前述的小核酸技术领域现有的“适应症局限困境”有一定关系。
国内多层次的支付环境和体系仍在持续的完善，专注于或者起步于罕见病的Biotech项目投融资无疑是其发展壮大的绊脚石。
就以国内唯一“小核酸技术”标签鲜明的上市公司圣诺医药来看，其股价表现的持续低迷，不仅与港股和医药低迷的环境有关，同时还在于公司核心管线STP705聚焦于“小适应症”皮肤癌有关；尽管公司正在积极开展STP707在实体瘤中的疗效验证也展现出不错的疗效，但公司目前现金流吃紧也让投资者对其市场前景持悲观态度。
小核酸这类前沿技术，显然必须靠在泡沫破灭后时代突围而出的新一代Biotech们。
信达生物选中合作伙伴圣因生物是新时代小核酸Biotech的典型，圣因生物独有的LEAD™平台覆盖范围不局限于肝内，还可针对多个肝外疾病治疗靶点；目前，公司有三款管线处于临床阶段，其分别指向高胆固醇血症、补体相关疾病和高血压等疾病领域。
诺华选中的舶望制药亦是国内小核酸领域代表性选手，其开发了行业领先的具有卓越活性、持续时间和安全性的RNAi分子RNAi平台技术RADS，同时已有多款管线处于临床阶段，除了与诺华达成合作的针对心血管一揽子创新管线外，还有罕见病遗传性血管水肿、乙肝等相关管线。
另外，与BI达成合作的瑞博生物同样吸引投资者眼球，其拥有超过4款临床阶段的小核酸药物管线，包括治疗2型糖尿病的SR062（二期）和治疗缺血性视神经病变的S061（三期）等。
国内老牌药企同样对小核酸领域充满重视，恒瑞医药、君实生物、正大天晴和悦康药业均有所布局。
结语：小核酸药物目前存在的问题正在被逐步攻克，从罕见病到慢病再到CNS领域，或许再到肿瘤和自免？
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