12月13日，艾伯维宣布2亿美金现金对价收购私人控股公司Nimble Therapeutics，此次收购使艾伯维获得Nimble公司的治疗银屑病的临床前研究阶段口服肽IL-23抑制剂，同时获得Nimble的专有肽合成平台和其他针对自免疾病的新型口服肽产品。 据悉艾伯维这次收购大部分权重是奔着“口服”IL-23抑制剂去的，艾伯维Skyrizi（利生奇珠单抗）同为IL-23靶点药物，囊括的适应症包括：斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等，2023年该药销售额高达77.63亿美元。如今其他MNC口服的IL-23抑制剂或者TYK2抑制剂可能让艾伯维感受到了较大的威胁，如BMS的氘可来昔替尼、强生的JNJ-2113等。 以斑块状银屑病为例，全球一共获批了22款靶向疗法，但口服疗法只有2款，如今新的口服疗法正在凭借依从性优势和媲美甚至超越注射疗法的疗效优势强势崛起。 自免收入TOP10的MNC正在快马加鞭的布局口服自免药物，国内顶尖的分子有望收获海外的巨额BD，一大波机会正在到来。 01 人人都想要一个自免口服药物 毫不夸张的说，几乎每一家有自免管线的MNC都想拥有一款口服药物，尤其体现在银屑病、克罗恩病等领域。 在2023年自免收入TOP10的MNC中，至少有8家管线体系内有自免口服药物在售或者在研，其中不少管线通过不菲的对价收购而来。 （图源：医药魔方） 其中，银屑病是自免领域研发产品（靶向白介素家族生物制剂、JAK家族小分子等）的代表性目标适应症，往往这类产品首个或者核心适应症都有银屑病。主要原因为患者数众（全球超过1.2亿人受影响，国内有超过750万患者），同时银屑病进展缓慢、病程长，患者需要长期用药，催生出巨大的治疗市场。 从美国市场看，银屑病治疗领域诞生出众多重磅炸弹，主流大单品销售峰值均不低于20亿美元，上限可触及百亿美元大关。 在全球为数不多的MNC中，

国内创新含量最高的眼药企业之一开始展露锋芒。 远大医药（0512.HK）作为国内眼科创新药管线布局最多的公司之一，近日创新眼药资产布局和临床进展频频，预示着公司在眼药领域的创新布局加速进入成果兑现期。 11月4日，远大医药白内障术后抗炎镇痛创新药GPN00833完成国内三期临床研究并达到临床终点，预示着其将成为继公司蠕形螨睑缘炎创新眼药GPN01768 (TP-03)之后第二个完成国内三期并快步进入商业化的创新眼药产品。 12月11日，远大医药与箕星药业达成合作，公司获得治疗干眼症的全球首创创新产品酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂“OC-01”和“OC-02”（Simpinicline）鼻喷雾剂在大中华区（中国大陆及中国港澳台地区）独家开发及商业化的权益，公司在干眼症的布局再下一城。值得注意的是，OC-01是目前全球首款且唯一一款获批治疗轻、中、重度干眼的无防腐剂、多剂量、无菌包装鼻喷雾剂。 其后，远大医药向CDE递交的蠕形螨睑缘炎创新眼药GPN01768新药上市申请（NDA）获得了受理，GPN01768作为公司首个从国内临床阶段布局并推进到上市审评创新眼药产品，这一消息预示着公司创新眼药布局即将进入商业化阶段。 远大医药如此密集的创新眼药里程碑催化及公司在创新资产布局上的重拳出击，不仅为公司眼科创新药板块商业化加速及落地提供了强力支持，同时让本就拥有人工泪液“瑞珠”和血明目片等多个畅销在售眼药品种的远大医药“创新含量”和盈利能力有了指数级的提升。 国内创新眼药龙头，名副其实。 01 干眼商业化布局再下一城 远大医药布局箕星药业干眼症产品组合，无疑增加了公司在干眼症领域产品梯队厚度和市场核心竞争力。 目前，远大医药在干眼症领域拥有人工泪液产品“瑞珠”（聚乙烯醇滴眼液，主打无防腐剂策略），在国内人工泪液品种中销售名列前茅。 此次交易属于对现有主流用药品种“迭代更新”。 目前干眼症临床上

12月15日，国内Biotech迈威生物公告：为了满足公司经营发展的资金需求和提升国际化水平，公司拟在境外发行H股并在港交所主板上市。同日，公司还发布了拟与重庆高新区管委会、大健康基金签订项目投资合作协议，在重庆高新区直管园范围内，共同投资建设迈威生物骨健康创新药项目（公司出资不低于16亿元，大健康基金出资总额为4亿元）。 消息一出，迈威生物的股价大跌6.65%，收报21.19元每股，最近九个交易日公司股价累计下跌了20.4%，或许是受到行业最近羸弱表现的拖累，也有可能是聪明资金对于消息的提前反应。 那么问题来了，为什么投资者对于迈威生物这个募资动作反应这么大？ 01 A股IPO募资不久再募新：花钱太快？ 迈威生物于2022年1月成功在A股科创板上市，募资净额在33亿人民币左右。2022年、2023年及截至2024年前三季度，迈威生物的净利润分别为-9.58亿、-10.59亿和-6.96亿，合计亏损金额高达27.13亿元。 截至2024年9月30日，迈威生物账上大约有15.64亿的货币现金（流动资产约20.17亿），24.8亿非流动资产中包括约10.1的在建工程和7.77亿的固定资产；负债方面，公司14.43亿的流动负债中大约有9.07亿的短期借款，11.5亿的非流动负债中有大约9.86亿的长期借款。从最新的财务数据看，迈威生物其实并不“宽裕”，短期和长期借款合计逼近19亿元，并且可以分析公司相当一部分过往的投入都进入到了固定资产和项目研发（从2022年到2024年9月30日合计研发费用约20.74亿）当中。 值得注意的是，迈威生物曾在今年8月拟调增2024年度向金融机构申请授信及融资额度，2024年度申请授信及融资额度合计不超过62亿元（截至5月31日公司短期借款及长期借款余额合计为17.76亿元）。 再来看看募集资金使用的情况，最初的募资计划基本上接近一半的资金给了抗体

12月6日，纳斯达克上市公司BioAge Labs（代码：BIOA）宣布决定终止针对肥胖症的Azelaprag与Tirzepatide（替尔泊肽）联合用药2期STRIDES研究。 原因是在STRIDES研究中，204名入组患者有11名患者出现转氨酶升高但无临床显著症状，所有受试者的给药都将停止，并且不会招募其他受试者，入组受试者的临床随访将继续停药。全部异常病例均集中在联合用药组，而单用替尔泊肽组未见类似情况。 受到消息影响，BioAge在盘后也是暴跌了67.15%，市值从7.2亿美元缩水至2.36亿美元。 早在今年9月底，BioAge Labs刚刚实现纳斯达克上市，并且在IPO实现了超预期募资1.98亿美元（原本计划募资1亿美元），基于其核心管线Azelaprag为一款apelin受体激动剂在减重及治疗肌肉萎缩促进肌肉再生的广阔潜力。 值得注意的是，“全球一哥”礼来参投了BioAge Labs的D轮1.7亿美元的融资并且与其合作开展了STRIDES研究，另外BioAge Labs与诺和诺德的司美格鲁肽正进行合作开发并计划在2025年上半年联合启动二期临床。如此一来，BioAge Labs过去凭借Azelaprag潜力受资本和MNC追捧的热潮将消散。 01 Bioage的路线独树一帜 转氨酶是反映肝细胞损伤的指标，转氨酶升高意味着患者的肝功能出现问题，过去比较典型的例子是多款BTK药物开发多发性硬化临床出现转氨酶升高导致临床暂停。对于自免疾病尚且对安全性如此重视，那么对于“减重增肌”的健康人群，自然不愿意因此得不偿失。 有一说一，BioAge Labs的选择“减重增肌”开发路线与大部分竞争对手很大差异化。 Azelaprag作为Apelin受体激动剂是如何发挥作用的呢？尽管BioAge Labs没有明确披露，但也可以从靶点机制或部分研究窥见一二。 艾帕素（Apelin）是一

12月4日，益方生物发布公告：公司宣布在近日完成D-2570针对银屑病的二期临床试验并取得积极的结果。 D-2570是益方生物自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。D-2570的二期之所以值得引起市场重视，基于其所处赛道的潜在巨大市场空间，以及其展现的Best in class潜力。 过去JAK家族上市药物除了初代的JAK抑制剂，主要以泛JAK抑制剂、迭代高选择抑制剂为主，这两个策略前者获得治疗领域拓宽的同时不可避免出现较大毒性问题，后者虽降低了初代JAK抑制剂的副作用问题但还是难逃FDA的黑框警告。 TYK2是JAK家族中的“异类”，TYK2在调节IL-23、IL-12和1型IFN等细胞因子时，其它细胞因子不会受到影响（几乎只影响免疫相关信号传导），同时新一代TYK2变构抑制剂可靶向TYK2的“假激酶”调控域JH2能够高选择性地抑制TYK2，从而不影响其他JAK激酶活性有效避免毒副作用，这在治疗自免疾病中尤为重要。值得注意的是，已经获批TYK2抑制剂BMS的氘可来昔替尼是全球唯一一个不带黑框的JAK家族抑制剂，2023年上市首年卖出1.7亿美元，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。 由此，TYK2靶点药物也成了MNC巨头购物清单中的重点目标之一，大额BD交易频出，益方生物D-2570二期数据一出，BD预期日愈强烈。 01 TYK2大额交易频出 在众多“带着黑框”的JAK抑制剂前辈的商业化光芒下（2023年芦可替尼、乌帕替尼销售额分别为43美元、39.7亿美元），相信潜在安全性更佳的TYK2抑制剂市场潜力无用赘叙。 近年来，全球TYK2抑制剂的BD交易频发，高光制药就临床前阶段TYK2/JAK1抑制剂与Biohaven达成授权合作的总金额近10亿美元，武田选择以“天价”60亿美元（其中40亿美元首付款）收购Nimbus当时处于

GLP-1减重药物的竞争已进入白热化。 如今，过去巨头们以卷减重幅度来做出Me better以强化竞争优势，但这一方向能带来的边际效应正在递减，11月Viking Therapeutics公布的VK-2735减重幅度数据展现出“同类最佳”的潜质，股价却创下了今年三月份以来的最大单日下跌。 当“更大幅度的减重”策略式微，GLP-1巨头们如何打出差异化？“更健康的减重”成为了巨头们当下更核心的迭代策略选择，减脂增肌无疑是这个策略中的“种子选手”。肌肉流失是目前GLP-1药物最常见的副作用之一，临床研究表明：接受GLP-1药物治疗的患者，其肌肉流失速度远快于通过饮食或运动减肥的人群，这导致潜在的骨折风险、心血管风险增加等各种健康问题。 随着巨头们调转枪头和减脂增肌路线被临床初步验证，推动了近两年来减脂增肌靶点管线的水涨船高，包括Scholar Rock在公布其MSTN抗体Apitegromab脊髓性肌萎缩症三期数据后股价暴涨361.99%、礼来以19.25亿美元收购核心管线为Bimagrumab（ActRIIA/ActRIIB抗体）的Versanis公司等。不过，这个赛道的“主升浪”远远未到来。2025年上半年之前，全球减脂增肌管线将井喷数个催化，礼来的Bimagrumab（以下简称：Bima）联用司美格鲁肽的二期临床完成，再生元的Trevogrumab（MSTN）和Garetosmab（Activin A抗体）两款药物读出二期数据，而Scholar Rock公司Apitegromab联用GLP-1治疗肥胖患者二期临床也将公布数据，一旦出现超预期数据，板块分子资产价值将出现极大攀升。 国内Biotech来凯医药，有望率先分享减脂增肌这一庞大全球市场的蛋糕。 11月20日，来凯医药与礼来签订一项临床合作协议，在来凯医药保留LAE102的全球权利背景下，LAE102在美国的一期研究将

继ADC之后，PD-(L)1/VEGF双抗、CD3/“X”双抗、B细胞耗竭策略双抗等领域BD交易火热。 双抗为什么会一下子火热起来？PD-(L)1/VEGF双抗是基于康方生物AK112在国内和K药头对头取得的成功和其背后可蚕食K药迭代大适应症市场，而CD3/“X”双抗则是基于其广阔的适应症拓展潜力，除了血液瘤之外，还有自免、实体瘤等巨大的待扩展市场。 拥有巨大的待扩展市场的新型药物，可不只有双抗，还有一个“尘封”多年的领域，细胞治疗。近日，科济药业凭借着其通用CAR-T疗法的初步研究者发起的临床研究（ITT）数据，使得公司在短短三天内最高录得近100%的涨幅，让投资者看到了通用CAR-T未来的巨大潜力，“聪明的”投资者需要前瞻性的注意到这一领域的机会。 01 通用型CAR-T的挑战和未来空间 目前，全球已上市的CAR-T产品均为自体CAR-T疗法，不仅生产成本昂贵、制备时间较长（长达1个月左右），并且长期局限于血液瘤适应症，可及性仍有极大的提升空间。 通用型CAR-T疗法被业界视为解决自体CAR-T疗法的优解之一，最核心是其能够做到“现货供应”，单次生产可治疗100多名患者，从成本端、时效性等各个层面破除自体CAR-T疗法的局限性。 据第三方数据统计，通用型CAR-T凭借规模化生产的优势，预计可将耗材总成本从6万美元降至2000美元，将QC费用从3万美元降至1000美元，从而将生产成本从定制自体CAR-T疗法的近10万美元降低至4460美元。 不过，通用型的CAR-T目前也面临着不同的研发挑战，可以主要总结为三个层面： 1）移植物抗宿主病（GvHD）：异体T细胞TCR识别健康细胞的HLA（人类白细胞抗原）而诱发针对患者健康细胞的攻击，引发患者全身多系统损害的疾病，造成安全性风险； 2）宿主抗移植物反应（HvGR）：同样，患者自身T细胞的TCR如果识别到异体CAR-T细胞的H

MNC为了对冲重磅产品的销售峰值可以有多拼？ 别人拼不拼不知道，但当今药王的拥有者默沙东是拼了。K药的核心专利将于2028年到期，为了延缓K药的专利悬崖，默沙东先是All in了“IO+ADC”组合布局，花费大价钱引进第一三共、科伦博泰ADC管线，近期又为了抵御PD-(L)1/VEGF双抗的迭代，耗费不菲的资金拿下礼新医药PD-1/VEGF双抗权益。 如今，默沙东又为K药开辟了“新战场”。11月19日，默沙东宣布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）关键性三期MK-3475A-D77的结果，与静脉注射剂K药相比，MK-3475A治疗组达到药代动力学终点上的非劣性，并在未来公布更全面的数据与监管机构共享，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。 “卷剂型”并不是只有K药一家的策略，在K药之前，罗氏的T药（阿替利珠单抗）皮下注射剂型便获得FDA批准。除此之外，BMS、恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。而这也不是PD-(L)1独有的现象，近日第一三共与韩国生物技术公司Alteogen合作，开发Enhertu的皮下注射版本。 那么，皮下注射剂型到底有何魅力之处？ 01 皮下注射的知识点 皮下注射的优点显而易见，主要围绕患者依从性和延长产品专利期两个方面： 1）对比传统静脉注射剂型，皮下注射制剂作为一种即用型制剂，在注射时间、患者依从性等层面存在显著优势。比如静脉输注剂型一般需要的30-90分钟，而PD-(L)1皮下注射制剂2-7分钟内即可完成给药，极大缩短了过往静脉注射的给药时间； 2）开发皮下注射剂型能够有效延长药物专利，以罗氏CD20利妥昔单抗为例，该药物在2018产品专利到期，2017年其开发了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），新剂型只需要5-7分钟完成皮下注射，而利妥昔Hycela专利保护期至少延长至203

近日，BionTech在完成普米斯双抗的BD交易后选择了更进一步：彻底收购了普米斯这家中国的多抗biotech。宣布收购的次日，BioNTech紧锣密鼓的举办了2024年研发日，汇报的大部分篇幅在描摹之后围绕普米斯研发的双抗PM8002为核心的癌症治疗战略，明确了收购PM8002是公司未来战略蓝图上浓墨重彩的一笔。 从研发日的汇报以及收购公告发出的时间差来看，本次收购显然是做了充足的准备；那么，这家靠新冠成就biopharma的公司之后有着怎样的计划，普米斯的双抗PM8002又会承担BionTech棋局中怎样的战略角色？ 目前可以看到的是，BioNTech向癌症治疗转型的决心，已经非常坚定。 01 PM8002——BioNTech的“backbone” BioNTech在新冠数年后捏着海量现金。但新冠时代已经过去，mRNA新冠方面的疫苗已经看到了头，那么如何将手上资金配置出最优质的研发资源，从而转化成下一个时代的商业化“重磅炸弹”，这就是BioNTech这两年内的最佳看点了。 从2023年起我们可以看到，BioNTech在频繁扫货国内管线。宜联和映恩两家优质biotech的总共四条ADC管线，以及普米斯的PM8002，都被BioNTech收入囊中。 从时间线上看，BioNTech在2023年先是进行了数条ADC管线的BD交易，随后才在2023年底，完成对普米斯双抗的BD。代入今天的视角去看，BioNTech是把PM8002这款双抗当做未来肿瘤联用疗法的主干的，而ADC则是化疗的延伸。这也和这个时代的癌症重磅炸弹适应症广度所能匹配：药物K药目前在FDA获批的适应症已经达到40项，以PD-(L)1单抗为代表的免疫疗法是现在癌症疗法的基石。 PD-1单抗能够拓展的适应症广度，比ADC更广。从上个时代的经验去看现在的战略，将普米斯的PM8002作为backbone（主干），将其与自

11月21日晚，百济神州发布了2024年三季报：公司在第三季度实现营业收入10.02亿美元，其中产品收入9.93亿美元（同比增长66.88%、环比增长7.87%），无论是泽布替尼还是替雷利珠单抗都实现高速的同比增长和稳健的环比增长。同时，公司第三季度净利润为2.15亿美元，主要由于与BMS-Celgene达成和解及终止协议带来的非现金收入3.63亿美元；经调整经营利润为6563万美元（去年同期为-1634万美元），GAAP经营利润为-1.2亿美元。 按理说，百济神州拳头产品取得强势的增长且公司非GAAP净利润连续第二个季度实现盈利的背景下，公司股价并未像今年二季度业绩公布前后实现市值的显著提升，相反资金却选择了短期内对其进行抛售。 那么，投资者们对“创新药一哥”三季报，有何不满意之处呢？值得分析。 01 自己立的Flag没有实现？ 这是一个预期的问题。 2024年第二季度，百济神州实现GAAP经营利润-1.07亿美元，而非GAAP口径（经调整）下取得经营利润4846.4万美元，首次在数据层面实现扭亏为盈，这显然是个重大的里程碑事件。 这里不得不简单解释下什么是非GAAP指标，即对公司非经常性、不涉及现金流出等项目进行调整，这与A股中的扣非净利润类似，但却有所不同，但一般是公司为了让投资者更真实的了解公司的经营状况。 而在泽布替尼、替雷利珠单抗产品放量趋势确定的背景下，百济神州跨过了非GAAP口径的盈亏平衡节点，自然而然投资者的下一步期待显然是公司在非GAAP口径下取得大幅的盈利增长，并期待实现GAAP经营利润端的亏损收窄。 另外Bernstein等外资机构指出，百济神州管理层曾在2024Q2出炉后预测公司销售、管理费用比例在接下来的两个季度将继续逐渐下降，这也让机构们吃下了一颗定心丸。对于百济神州而言，费用比例的稳定异常重要，截至2024年中报，公司若是按照2023年的亏损

随着最新一届美国大选结果出炉，共和党总统候选人特朗普即将重任美国总统，其所奉行的“美国优先”原则让部分医药产业人士对《生物安全法案》草案前景和其中提及的公司又担忧了起来。 实则不必。 作为拜登政府的政策遗产，共和党人特朗普对这项法案能有多“上心”，目前还是个未知数。而且，在此之前，许多法律及医药行业人士都已经给出判断：无论是看所剩时间，还是观察参众议院持续分化的内部立场，法案草案最终通过的概率都很低；一旦今年未能通过，草案就将随着国会更替而“失效”，之后又要从长计议；而即使通过，由于草案摇摆修改，对所提及公司的影响也非常有限。 当然，未来仍有不确定性，而在当下，“确定”的积极信号已经纷至沓来。 产业方面，根据药明康德今年在投资者开放日活动上引用的多组数据，2023年全球生物技术融资已经恢复到新冠疫情前水平，2024年上半年更是持续回暖，同比增长63%，达到了近3年来的高值。 融资之外，通过药物授权和并购等方式，大型公司也在积极寻求来自小型公司的机会，扩充自身管线。今年上半年，全球发生了多笔重大药物授权交易，包括赛诺菲与Novavax达成的5亿美元首付款疫苗合作、诺华与PeptiDream签订的1.8亿美元首付款多肽药物交易，等等。在企业并购方面，福泰制药以49亿美元收购了Alpine Immune Sciences，吉利德科学也斥资43亿美元收购了CymaBay Therapeutics，这些双赢交易都促进了创新药物研发和商业化的活力。 “春江水暖鸭先知”，当创新药企有了继续下单的资金，服务药企的CXO企业已经在三季报中显示出了积极的信号。 这其中最亮眼的还要数药明康德。这家公司从今年年初就始终笼罩在美国法案的阴影下，但从半年报到三季报的数据显示，其业务不仅保持着庞大体量，增长趋势也不曾改变。 2024年第三季度，药明康德营收重回百亿规模至104亿元，剔除特定商业化项目同比

无心插柳柳成荫。 TCE双抗出海在近期迎来“爆红”，被MNC买家们重点青睐和押注的方向，不是过去研发者们重点突破的肿瘤方向，而是在自免领域。 今年8月以来，国内Biotech分别完成了有关于四项与自免方向有关的TCE双抗BD交易，包括嘉和生物（CD3/CD20双抗）、岸迈生物（BCMA/CD3双抗）的Newco交易，还有就是同润生物和默沙东达成CD3/CD19双抗的巨额交易，以及GSK收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的最新合作。 其中诞生了在国内Biotech出海史上两项价值巨大的交易，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中可算是第一梯队的水准。 在“美元攻势”指明MNC喜好之下，我想下一个国产创新药赔率最高的出海机会呼之欲出。 01 “CD3+B细胞靶标”多抗，在自免的机制与潜力 自免疾病可分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，其特征是免疫反应过度并攻击自身组织；另一种是B细胞介导的免疫反应，B细胞会产生自身抗体来介导免疫反应。而B细胞介导的自免疾病，最典型的是弥漫性结缔组织病（包括类风湿关节炎、干燥综合征等），其次也有分散在不同学科的适应症（重症肌无力、多发性硬化、天疱疮和溶血性贫血等）。 基于这类自免疾病发病基础是产生自身抗体的自身反应性B细胞，B细胞耗竭疗法（BCDT）应运而生，其通过一定手段来清除B细胞从而减弱自身免疫来达到治疗目的，已经在单抗、CAR-T分子层面展现出了巨大潜力。 在BCDT策略上，如何选择B细胞清除药物靶标就显得比较关键。 B细胞在骨髓中发育，成熟后进入外周血，其依次明确的表面抗原和DNA重排情况可分为：祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、过渡B细胞、初始B细胞、记忆细胞、原浆细胞和浆细胞等。其中，B细胞表

谁能取代司美格鲁肽？ 司美格鲁肽作为当前减肥药物市场的基石，当然会像PD-1里的K药一样被作为对照的“标准”。对司美格鲁肽的“迭代”，不同研发者有不同的思路，可谓是八仙过海各显神通，最常见的思路当然是从卷双靶点开始。 与礼来有关的两大进度居前的双靶点管线替尔泊肽和玛氏度肽，第二靶点分别选的是GIPR、GCGR。在再下一层的梯队中，礼来的三靶点药物Retatrutide刚刚开启头对头替尔泊肽的III期临床。诺和诺德的方向则为胰淀素，一边开发复方制剂Cagrisema，一边开辟双靶点——胰淀素GLP-1/Amylin。安进的AMG133则做成了抗体的形式，并且与替尔泊肽对GIPR的作用并不相同——替尔泊肽对该靶点的作用是激动，AMG133对该靶点的作用是拮抗。此外，小分子非肽类的GLP-1激动剂也值得重视。 从司美格鲁肽这一前辈式的多肽，衍生分化出的结构设计各不相同，最后谁会在减重市场成为王者，是未来医药市场的重磅戏码。 01 双靶点开始分道扬镳 GLP-1本质是个结构并不复杂的多肽，技术壁垒并不算高，目前已经涌现了大量的仿制药，甚至齐鲁制药的仿制司美格鲁肽报的上市申请上，药物类别不是生物类似药，而是化学仿制药，这在侧面反映了目前司美市场的红海化，较大的市场需求下，产能极速扩大，正在极力将生产成本打下。 整个减重市场的预期被估的很高。根据辉瑞测算，GLP-1药物2030年销售可达900亿美元。根据弗若斯特沙利文预测，2030年全球GLP-1激动剂市场规模将达到1150亿美元(从2023年到2030年的复合增长率为14.3%)，多肽药物市场规模将达到2290亿美元(从2023年到2030年的符合增长率为12.6%)。 （图片来源：中金研报） 随着更有潜力的新管线大量涌现，司美格鲁肽固然不可能一直维持高速增长和超高市占率，且从替尔泊肽开始，GLP-1管线之间的方向就已经发生了分歧。

“春江水暖鸭先知”，基金出现押注卖水人赛道的趋势。 尽管在国泰君安统计的医药基金重仓股统计数据中，公募基金医药重仓股持仓占比仅仅是微涨而未见显著提升，但存量资金在医药行业内出现了较为显著的调动。 据海通医药统计，相比2024Q2，2024Q3公募基金医疗研发外包板块的重仓持股市值增加了约150亿元，仅次于化学制剂的170亿元。 恰逢近几个交易日，一些卖水人上市公司股价出现异动，部分公司累计反弹幅度超过30%，例如博腾股份、奥浦迈等。于是乎，值得思考一个问题：卖水人的进攻/反转时刻是否到来？不妨从个例公司扩围到行业分析。 01 博腾熬过大订单基数压力 博腾股份率先为卖水人CXO拿下预期反转的“第一血”。 2024年是博腾股份饱受海外大订单交付完成后高基数影响的煎熬之年，从季度数据分析，2023Q4单季度收入6.3亿、扣非净利润-1.76亿是新冠以来的“业绩谷底”。 而据博腾股份披露，公司已在2023年第三季度完成此前收到的重大订单交付，这意味着公司将在2024Q4彻底摆脱高基数对业绩增长模型的影响。 事实上，也可以从博腾股份近几个季度业绩的边际变化，看到公司整体经营变化。2023Q4-2024Q3，博腾股份的季度收入分别为6.3亿、6.78亿、6.74亿和7.73亿，扣非净利润分别为-1.76亿、-0.93亿、-0.81亿和-0.39亿，不仅收入呈现了良好的环比增长趋势，并且亏损在快速地缩减。 从另一个代表性盈利指标的毛利率来看，2023Q4-2024Q3，博腾股份的销售毛利率分别为15.1%、15.84%、21.81%和31.09%，据最新公司交流，这种毛利率趋势改善源于产品结构的变化，2024年公司新签订单主要源于欧美市场，订单高价值较高，随着时间推移这部分订单的转化也反馈到毛利率层面，预计2024Q4公司盈利能力亦将持续改善。 订单是市场重点关注的一个核心指标，众所周知

第三代EGFR-TKI的国产替代红利正在消逝。 现如今，国内三代EGFR-TKI已达到百亿市场规模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年达到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市场规模的增长来实现，而替代一二代EGFR-TKI的规模比较有限。更直观的是，作为三代EGFR-TKI龙头厂商的艾力斯，最近一个季度的业绩增速正在放缓，同时公司正在积极BD引进新品种，为公司增加新的增长曲线。 继续三代EGFR-TKI后，下一个流淌着奶与蜜的创新药商业化放量红利市场在哪里？ 答案是EGFR-TKI的好哥们——ALK-TKI，其在国内正处三代药物爆发前夜，近期有关于该领域进展的里程碑也频频传出。 今日，首药控股二代ALK抑制剂CT-707治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的NDA获得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制剂SY-3505也开始三期临床入组，是国内进度最快的三代ALK抑制剂。 另外，亚盛医药的FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG2449在10月初获批三期临床，开展二代ALK-TKI耐药或不耐受的NSCLC患者、初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册三期临床。 01 ALK：被EGFR光芒覆盖的扛把子 ALK又名间变性淋巴瘤激酶，其突变在NSCLC中大约占3-7%，患者在使用ALK抑制剂靶向治疗后可获得长期生存率和较好的生活质量，又被称为肺癌中的“ 钻石突变”。 ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等，只要是能增强ALK基因的活性，便可能因这种突变而导致癌症的发生。同时除了NSCLC之外，ALK突变也存在于间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌等癌症当中，只是发生概率较低。 （图源：华创医药） 尽管ALK突变在NSCLC的突变率不及EGFR如此常见，但由于患者的生存期长需要长期用

2024年，CNS（中枢神经系统）领域里程碑事件频发。 阿兹海默症（AD）领域，仑卡奈单抗今年五月获得FDA投票表决通过，正式进入阿兹海默治疗的广大市场。帕金森领域，AAV疗法正在崭露头角，MeiraGTx近期宣布了其帕金森管线AAV-GAD的II期临床最新数据，赢得了投资者更加乐观的预期。 虽然目前国外和国内在CNS的管线进度看起来似乎有一定的差距，但并非没有药企在追赶。在肿瘤之外的领域，国内和国际之间技术差异的一步步缩小是大趋势所在，CNS领域也不会例外。 01 向阿兹海默宣战 AD的发病机制是学界争论经年的热点，难点，这个点涉及到关于AD最关键的问题：究竟要改变患者大脑中什么指标，使其恢复正常，才能更加高效地改善患者的症状，甚至是根治患者的AD。 （图片来源：药智网） 如图所示，上一个时代最主流的药物研发方向是胆碱酯酶抑制剂，而其基于的AD发病机制的猜测是胆碱能假说。乙酰胆碱是第一个被公认的神经递质，在全身尤其是中枢神经系统的神经传导中起到了重要的作用，而在70年代末及80年初，对AD患者及认知障碍患者尸检发现大量从基底前脑投射到皮层的胆碱能神经突触丢失，乙酰胆碱等相关指标异常，并且与AD的严重程度相关，由此发展出了胆碱能假说——AD是由于基底前脑对内嗅皮层和海马的胆碱能神经支配过度丢失所导致的。 从这个角度如果要成药，那么可以通过增加乙酰胆碱的存量——即减少乙酰胆碱的分解，通过抑制乙酰胆碱酯酶方式，就可以起到抑制AD发展的效果。 要检验AD这个适应症的市场份额，可以从回顾上一代药物的销售额来窥探一二。乙酰胆碱酯酶抑制剂的代表药物多奈哌齐由日本卫材株式会社研发，1996年特批上市。其专利于2010年10月到期，专利到期这一年的总销售额达到了33.16亿美元。可以侧面印证该市场的潜力。 而进入本世纪，β淀粉样蛋白（Aβ）假说和Tau蛋白假说逐渐引领了AD机制发现的潮流。

一座新世界的大门被打开。 10月19日，安斯泰来宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Zolbetuximab（佐妥昔单抗）与含氟嘧啶和铂类化疗方案联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者。 据安斯泰来内部预测，Zolbetuximab将2030年销售峰值达到1000亿日元-2000亿日元之间（6.67-13.34亿美元）。 这是全球首款获得FDA批准的Claudin18.2靶向药物，寓意重大，同样也牵引出其背后蕴藏的硕大市场机遇。 01 胃癌的空白市场 据2020年WHO数据显示，全球胃癌发病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），死亡病例37.3万（占48.5%），是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。 早期阶段胃癌可通过手术获得根治性治疗，患者5年生存率高于90%。在国内，相当一部分患者在首次确诊时已是胃癌晚期，据统计，我国胃癌确诊时Ⅲ期患者占31.7%、Ⅳ期患者占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。整体而言，晚期胃癌（含胃食管连接癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅有约6%。 按2023CSCO晚期转移性胃癌一线治疗选择来看，多药联合疗法的使用基本上离不开HER2单抗和PD-1单抗，而如PD-1单抗等一线疗法，总体患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，这代表该适应症领域具备大量的未满足临床需求。 据已有研究表明，全球大约22%的胃癌患者为HER2阳性，其余为阴性，这意味着HER2阴性胃癌患者人群的数量更加庞大。 近期，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，专家反对在HER2阴性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界处腺癌患者中使用PD-1抑制剂。目前，K药、O药已在美获批用于一线治疗HER2阴性胃癌（全人群、与患者的PD-L

药王正在被各大新型疗法群起而攻。 K药遍布实体瘤的一线疗法，自然头对头K药成为了如今的潮流。前有信达的信迪利单抗早早进行尝试，并在II期临床——CTONG1901做出了微弱的优势，后有各个双抗摩拳擦掌“枕戈待旦”，除了AK112外，也不乏其它靶点的双抗下了头对头的决心。 头对头优效数据本身便是迭代的最硬证据，现如今迭代速度如此之快的情况下，一个趋势值得着重思考：新时代的双抗，有成为新药王的潜力吗？ 01 单抗头对头——证明自身高于基准线 K药目前被批了多少项适应症？截至2024年6月17日，在美国获批适应症已经达到了40个。截至如今，在中国获批适应症为13个。癌症治疗中的“万金油”并不是在开玩笑，绝大多数癌种适应症，K药都能在其市场占有一席之地。 换句话说，一项新的肿瘤疗法要想在某个癌种低线适应症市场出头，与K药竞争都是大概率的。如何能够在竞争中获得优势？当然是在头对头的双盲试验中击败K药，用疗效来证明自身疗法的价值。 一开始对K药的头对头，是其他PD-(L)1单抗为了证明自身的疗效，证明自身至少不是me worse而启动的。信达的信迪利单抗便是早期如此操作的典型，虽然做的并不是III期大样本量的临床，但也具有非常直观可以比较的数据。 在信迪利单抗VS K药的一线治疗非小细胞肺癌II期临床——CTONG1901中，患者被分为四组，以对PD-1单抗的敏感指标PD-L1 TPS是否大于50%为标准，大于百分之五十的两组分别接受信迪利单抗和K药的单药治疗（A组和B组），小于百分之五十的两组分别接受信迪利单抗和K药的联用化疗治疗（C组和D组）。 （图片来源：Si Yang Maggie Liu,et al. ASCO 2022 Abstract # 9032） 最后结果来看（以随访更新的数据为准），主要终点ORR的对比显示出了微弱的优势，单药组治疗来看，ORR分别为46.2%和42

继艾加莫德之后，再鼎医药又一个重磅产品迎来破局。 10月15日晚，再鼎合作伙伴Novocure宣布FDA批准其肿瘤电场疗法Optune Lua（TTFields）与PD-1/PD-L1或多西他赛用于治疗铂类化疗耐药进展后的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 消息发布后，Novocure股价大涨10.71%，盘后大涨24.02%。 Novocure急需一个新的市场增长点，公司收入连续3年收入停滞在5亿美元的量级，主要原因在于TTFields先后获批一线治疗胶质母细胞瘤、一线治疗局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤两个适应症，由于适应症市场较小及本地市场渗透率趋近饱和，TTFields销售额增长乏力。 本次获批的铂类化疗耐药进展后的转移性非小细胞肺癌为TTFields第三个适应症，将成为Novocure营收进一步增长的强大催化剂。 同样的困境也适用于再鼎医药，爱普盾2020年5月国内上市，2022-2023年爱普盾停留在约4700万美元量级，增长也出现疲态。 这一次Optune Lua的审批事件，不仅释放了Novocure、再鼎医药两家Biotech的远期业绩增长空间，并且TTFields还有一个更大的“王炸”尚未落地，那便是针对一线治疗胰腺癌的海外三期临床数据读出，预计将在年内落地。 01 大适应症顺利上岸 铂类化疗耐药进展后的转移性NSCLC并不是一个小适应症。据估计，在美国每年约有3万名4期NSCLC患者在接受铂类治疗期间或之后出现疾病进展，并积极寻求治疗。TTFields上市这么久以来才让Novocure收入达到5亿美元的量级，而新获批的肺癌适应症，则有海外机构拍出了了大于5亿美元的销售峰值。 本次审批的主要依据是TTFields的三期LUNAR研究，研究数据显示：TTFields+标准治疗（免疫检查点抑制剂或多西他赛）延长了总生存期（OS），中位OS分别为13.2个月（95

康方生物用实力诠释了“强者没有寒冬”。 10月11日，康方生物以61.28港元每股（较上一交易日折让约4.99%）的价格配售3170万股，募资净额为19.2亿港元，这是康方生物年内第二次进行股票配售。据业内人士指出，本次认购的投资者以长线基金为主。 康方生物在本次股票配售完成后，公司预计现金、其他短期金融资产定期存款总额超过82亿港元。 在公司原有现金储备丰厚的背景下，相信公司未雨绸缪的募资很可能是基于公司年内推进了多项全球多中心临床，由于AK112海外临床由合作伙伴Summit负责，相信其中最重要的主角是CD47抗体AK117（连开两项MRCT）。 “天坑靶点”CD47，显然市场拥有很大分歧，为何康方生物选择死磕？值得细品。 01 CD47一路受挫，AK117前路光明 说CD47是“天坑靶点”不是没有道理的。 2023年可以说是CD47管线集中“爆雷”的大年，吉利德花费49亿美元收购的核心管线Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危MDS三期临床ENHANCE失败（随后2024Q1完全将Magrolimab的余下临床全部移除出研发管线），艾伯维在同年决定终止与天境生物Lemzoparlimab的合作（合作潜在总价20亿美元）；除了MNC押注的分子纷纷折戟外，最早布局CD47靶点的先驱Arch Oncology也宣布终止其在CD47抗体上的研发工作，而另一家核心管线为CD47药物的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床，转向ADC的研究开发。 可从全球CD47单抗与融合蛋白研发情况看到，2019年以前进入临床的管线几乎“全军覆没”。 巨噬细胞是一种广泛分布于全身血液、组织的免疫细胞，能够吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞，属于人体的先天性免疫。而CD47是调节巨噬细胞吞噬功能的