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来源：医药魔方

在奥密克戎进入我国之际，$腾盛博药-B(02137)$ 的新冠中和抗体联合疗法在国内获批，此后也有小分子口服药物获批，这也意味着治疗性药物将正式在我国进入使用阶段，由于此前我国大规模应用的主要的防疫手段集中在疫苗和政策领域，中和抗体和小分子口服药物等在临床应用方面有哪些区别与联系？腾盛博药的中和抗体在应对变异株方面表现优异的深层原因？2月18日，医药魔方旗下魔方的朋友们直播间有幸专访到腾盛博药总裁兼大中华区总经理、腾盛华创首席执行官罗永庆先生和腾盛博药副总裁、生物制药部门负责人朱青博士。

罗永庆先生在医药健康行业有超过二十五年的从业经历，他曾担任吉利德全球副总裁兼中国区总经理，领导了八款创新药在中国的临床开发、注册申请和上市。罗永庆先生还在罗氏、诺华和默沙东等跨国制药公司负责和管理政府事务、市场准入和市场营销等职能部门，并主导若干知名药物的上市。

朱青博士与清华大学张林琦教授团队主持了腾盛博药新冠中和抗体的研发工作。朱博士的博士后研究在Fox Chase肿瘤中心完成。该中心的Dr. Baruch Blumberg因发现乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（Australia antigen）获1976年诺贝尔奖。朱博士师从Dr. Christopher Seeger，正是Seeger教授发现了乙肝病毒逆转录复制起始机制，为目前HBV复制模型提供了依据。2004年，朱博士在其博士后期间，就职于凯龙（Chiron）公司的Amy Weiner及Michael Hughton（2020年诺贝尔奖得主）邀请朱博士加入生物医药研发工作。朱博士在Houghton教授的直接指导下从事丙型肝炎疫苗的临床转化试验工作，直至2007年。其后，朱青博士曾担任美国MedImmune公司感染性疾病和疫苗部主管，主要负责抗病毒生物制剂和新型生物治疗工作。期间，朱青博士带领的团队推动了多个候选抗体临床前研究并进展到临床研究，包括用于预防呼吸道合胞病毒感染的Nirsevimab注射液，该单克隆抗体获FDA认定为突破性创新疗法。

以下为直播专访中的一些精彩观点，特此整理，以饕读者。

从分子机制到临床用药——中和抗体与小分子药物主要区别

朱青博士：病毒首先要结合在细胞的受体上，才能够跟细胞膜融合，进入到细胞内。进入细胞以后开始繁殖，产生蛋白质复制新病毒，再出去进行下一次转染。中和抗体主要是在第一步，阻断病毒与受体结合，从而阻止了它进入细胞和后面的感染。中和抗体还有一个很重要的作用，就是当抗体跟抗原结合以后，抗体的Fc区可以去跟免疫细胞上的受体结合，免疫细胞带的抗体进入到感染细胞实现细胞的清除作用。因此，抗体还可以免疫清除病毒以及感染的细胞。

小分子药的主要作用是进入细胞以后再阻断，是阻断病毒的复制，从而阻止病毒的下一步大量繁殖，所以从机制上来说，这是两个药物的主要区别，也由于不同的抗病毒机制，这两种药物联用，可能会有叠加效果。

罗总：根据美国国立卫生研究院最新的新冠治疗指南，中和抗体、小分子包括瑞德西韦和Paxlovid，临床用药首先是判断疾病症状出现是在过去的5-7天以内，还是出现在5-7天以后。小分子药物的使用条件，第一是症状要出现在5天之内，第二条件就是要评估病人的肾功能。第三要评估病人目前是否在接受CYP3A诱导剂或依赖CYP3A清除类药物治疗。

对于美国国立卫生研究院新冠治疗指南推荐的中和抗体来说，在出现症状10天内都可用药，另外美国现在90%以上都是奥密克戎变异株，应对变异株也是中和抗体在诊疗指南的推荐范围内。

从给药方式上来说，以腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗为例（目前已在中国获得批准，美国紧急使用授权在申请之中），只要静脉输一次，大概一个小时左右，再观察一个小时即结束治疗。而口服小分子药，要连续用药5天，每天吃两次，每次吃三天。

两种药物在用药剂量调整上也有区别，腾盛博药的中和抗体联合疗法在不同病人中是不需要调整剂量的，都统一使用同一剂量。小分子药物由于要评估患者肝肾功能，所以面临潜在的剂量调整或禁忌风险。

小分子药物的用药禁忌包括一些心血管系统、呼吸系统的常用药，中和抗体并不需要这方面的考量。

腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法还有一个独特的优势，就是在抗体设计阶段，并不仅仅是筛选出特异性抗体，而是对抗体进行了基因功能改造，极大延长了抗体在体内的半衰期，为患者提供超过9个月的免疫保护作用。这样不但有利于治疗和给药，还可以在病人接受治疗康复之后，提供至少几个月以上免疫保护作用。

如果粗略分析一下两类药物的III期临床结果，在主要终点相同的前提下，小分子药物对重症的有效率是88%，中和抗体是80%，这个结果是在中和抗体试验中入组患者病情更严重、发病时间更长的情况下取得的（中和抗体对照组临床终点事件发生率11%，小分子药物三期试验中临床终点事件发生率6.3%）。

总结目前所有在国际上已经有III期数据（随机双盲多中心）的结果，疫苗主要侧重在暴露前预防，小分子主要应用于暴露后预防和恶化至重度，在整个新冠肺炎发生发展中，中和抗体药物是唯一在新冠疾病多环节获批的种类。

应对疫情，我们还需要更多更有效的药物

罗总：中国疫情控制相对较好，主要归功于采取了强有力的防疫政策，海外每天的感染还是一个很大的数字，因此我们认为，无论是疫苗、中和抗体或小分子药物，都还不够，我们希望有更多的、更有效的、更安全的疫苗，小分子药物和中和抗体，丰富预防和治疗的手段。

这三种预防、治疗方法无法相互替代，实际上是相互补充的作用，未来有可能会有临床上的联用方案。2021年新冠疫苗的销量冠绝全球医药市场，其他种类的新冠治疗药物也会有各自的市场前景。

所以我们希望有更多、更安全、更有效的药物，无论中和抗体、小分子，还是更多的其他产品出现，让医生有更多的选择，让每一个病人都不被落下，不管他们有什么基础性疾病，年龄大小，或其他的原因，都有治疗药物可以选择，这才是一个理想状态，也是我们奋斗的目标。

基于全球最大感染性疾病临床平台的III期试验

朱青博士：因为新冠是全球性的疾病，所以腾盛博药的临床研究最先考虑的是如何应用国际性的多中心临床研究平台。最后我们选用了20多年以来世界上最大的美国国立卫生研究院主持的做艾滋病研究的临床平台。基于这个选择，腾盛博药得以在不同的国家开展随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，并且II期、III期都是以最快的速度在全球四大洲六个国家开展的。

同时要强调的是，腾盛博药的中和抗体联合疗法，患者入组的时间正好是从德尔塔变异株到奥密克戎变异株最流行的阶段，所以也从实际上检测了抗体应对变异株的效果。最终结果显示降低80%的住院及死亡风险。在418个入组病人中，接受了28天给药后，没有一例出现重症或死亡，这意味着每治疗11个高危轻症的患者，就可以预防一例重症。

另外一个优势是我们在早期研发的时候就延长了抗体的半衰期。一般情况下，中和抗体在病人身上，半衰期大约2-3个星期。而根据临床数据，我们看到安巴韦单抗和罗米司韦单抗的半衰期比普通的抗体要长2-4倍。

根据这个特性，在健康人体中的初步研究显示，接受中和抗体联合疗法9个月后，抗体水平与打三针新冠疫苗后的抗体峰值水平相当，这意味着在接受中和抗体治疗后，患者会获得一个长时间（> 9个月）的持续保护作用，能为健康人提供预防保护，而且与疫苗需要2-4周才能获得体内免疫反应不同，输注中和抗体可即时获得抗体。

罗总：这一特性也适用于那些不适合打疫苗的人群，以及对疫苗反应不佳的人群，如免疫功能低下的高龄人群、肾功能不全人群、肿瘤患者人群、糖尿病人群、及艾滋病人群等。腾盛博药的抗体可以提供9个月的免疫保护，同时也是一个即时免疫，这为一些特殊需求的人群提供了更大的选择空间。

从容应对奥密克戎不是偶然

朱青博士：RNA病毒的本质就是不停地突变。尤其是在抗体识别的这些部位，传播速度的增加，也增加了突变的几率。因此我们在最初始设计的时候就坚定地要做联合疗法，就是考虑到病毒变异的问题。联合疗法中的两个抗体，可以尽量避免当一个抗体失效时，另外一个还能够发挥作用。

在奥密克戎之前，过去的一年里，约有11种不同的变异株出现，腾盛博药的中和抗体联合疗法在实验上都被证明是非常有效的。

以奥密克戎为例，安巴韦单抗的确是对奥密克戎的活性有所降低，但罗米司韦单抗则几乎没有受到影响，这与很多之前得到美国国立卫生研究院新冠诊疗指南上推荐的单抗药物在面对变异株时失效，形成了鲜明对比。还有半衰期的延长和高剂量的选择，都保证了人体内，尤其是靶器官肺部，有足够的中和抗体抑制病毒入侵。所以，我们有信心这一中和抗体联合疗法能够面对未来更多变异株的考验。

罗总：能够实现这样的疗效主要得益于团队前瞻性的设计。腾盛博药的研发团队在感染性疾病领域尤其是同属RNA病毒的HIV领域深耕多年。2020年中和抗体研发立项之初还没有出现变异株，为什么要两个抗体，用鸡尾酒而不用单抗？为什么两个抗体要结合在不同的靶点，而且作用机理还不一样？为什么要选择更高的剂量？为什么要进行基因工程修饰获得更长的半衰期？为什么要对抗体的Fc端进行改造增加与靶器官（肺）的亲和力以达到更高的有效药物浓度？这一系列选择都考验了我们整个团队的研发策略和实力。

我们不仅考虑一个因素，而是多维度地考虑，这是整个研发团队几十年的经验积累。另外还有耐药问题，病毒耐药是天然存在的，这些情况在最常见的乙肝和艾滋病等大规模公共卫生疾病中也会出现。那么如何在设计的同时，考虑不同药物之间的互补联合作用，是我们应对未来可能出现的新变异株的一种有效手段和策略。

此外，我们通常非常关注IC50、IC90这些数据。但是体外抗病毒活性数据不是100%与临床效果相关。剂量高低、半衰期长短、血药浓度、靶器官的亲和力等都要考虑在内，如果只单纯的看某一项指标，可能每个产品都各有不同的优势和特点，但是实际上最终胜出的可能是个综合优势，而这些综合优势必须要在大规模、随机、双盲、对照的临床试验中来验证。

目标是大型公共卫生领域的未满足临床需求

罗总：腾盛博药成立之初的战略目标，就是要去解决这些人类面临的重大公共卫生挑战，其中，传染性疾病是主要布局领域。2018年公司成立的时候还没有新冠肺炎流行，所以新冠中和抗体获批上市是对公司研发实力的一个证明。除了新冠项目已经获批，乙型肝炎功能性治愈在研药物也是公司非常重要的管线，因为乙肝防治在中国有重大意义。乙肝功能性治愈药物管线今年已经进入II期临床。还有艾滋病也是一个重大公共卫生挑战，腾盛博药已有两个候选药物在做I期临床。

在多重耐药细菌感染方面的布局，也是应用比较广泛的一个管线。此外我们还非常关注中枢神经系统疾病——抑郁症，抑郁症也是一个公共卫生问题。所以腾盛博药目前的总体情况是瞄准解决重大公共卫生挑战的药物研发，公司的使命就是在这些重大领域做出成绩，贡献我们自己的力量。

后记

在一个小时的时间里，罗永庆先生和朱青博士就小分子药物、中和抗体和疫苗三者之间的区别与关系，以及目前全球最关注的奥密克戎变异株的防治等问题给出了精彩的分享。人类面对大规模公共卫生事件时，最重要的武器是筹谋在前，只有跑在病毒前面，才有可能赢得最后的胜利，也希望腾盛博药可以将自己独特的研发战略应用到更多的传染性疾病药物研发中去。