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加科思的泛KRAS 抑制剂（Multi-KRAS inhibitor）JAB-23E73（此前曾命名为JAB-23400、JAB-23425）已于近期提交针对多种肿瘤的临床试验申请（IND），成为全球研发进度最快的口服广谱小分子泛KRAS抑制剂之一。

KRAS绝对是一个值得高度关注的领域。过去几年，KRAS G12C抑制剂已经打破了KRAS靶点难以成药的历史，国内企业加科思、信达和益方三家企业已递交了新药上市申请，等待获批。现在，针对泛KRAS 抑制剂的研究也已拉开了序幕。

1）KRAS的下一场战事

行业将泛KRAS称为KRAS的下一场战事，其重大意义具体体现在两个层面：

第一，更广泛的覆盖群体。众所周知，KRAS突变分为多个亚型，针对单一突变类型的药物存在很大的局限性。而泛KRAS对包括G12D、G12V、G12R、G12S、G12A、G13D以及G61H等更多KRAS突变类型都有覆盖，这种覆盖力最终也会体现在产品的商业价值上。全球每年有270万患者携带KRAS突变（国内大约67万人），泛KRAS 抑制剂是继PD-1之后的下一个潜在大品种。仅从潜在患者数量来换算，泛KRAS 抑制剂的市场关注度大约是之前市场高度关注的KRAS G12C抑制剂的8倍左右。

中国16.6%的肿瘤患者带有KRAS突变

（数据来源：KRAS G12C mutations in Asia: a landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples, Translational Lung Cancer Research, 2020）

第二，有望解决耐药性问题。例如，对于KRAS G12C耐药患者来说，泛KRAS 抑制剂有望延长治疗周期。此外，泛KRAS 抑制剂可以防止或延缓RAS突变之间的代偿性激活，减少耐药的发生，提高治疗效果。

综合上述两点来看，泛KRAS 抑制剂药物绝对有望成为现象级的重磅炸弹，关键在于谁能做得更好。

2）谁能做的更好？

不同药物的机制不同，这在能力上注定会完全不同。目前来看，泛RAS 抑制剂要想做得更好，需要讨论几个关键问题。

第一，是选择泛KRAS还是泛RAS？

RAS蛋白有三个家族成员：KRAS、HRAS和NRAS。目前，不同机制药物的策略有两类：

一类是同时针对所有RAS蛋白，如Revolution Medicines的RMC-6236对KRAS、HRAS、NRAS无差别打击；

另一类是只针对KRAS，而不针对HRAS、NRAS，如加科思的JAB-23E73，对HRAS、NRAS的选择性是KRAS的3000倍以上，不抑制HRAS和NRAS。

哪一类策略更好，还有待验证。但现有研究表明，在KRAS突变的肺癌中，野生型HRAS和NRAS可能抑制突变KRAS的活性。也就是说，KRAS突变可能诱发癌症，而HRAS和NRAS则可能抑制KRAS并杀伤肿瘤。

在动物模型中，同时敲除KRAS、NRAS和HRAS是致命的，实现平衡抑制肿瘤和减少毒性的用药剂量难以达成。

也就是说，泛RAS抑制剂可能具有潜在毒性。如果想要杀伤肿瘤，我们需要抑制KRAS，但要避免抑制HRAS和NRAS。

第二，是否对野生型KRAS有足够高的选择性。

泛(K)RAS抑制剂需要考虑的一个问题是，如何避免抑制野生型KRAS功能而产生的耐受性问题。如果对野生型KRAS没有足够高的选择性，在治疗过程中可能会出现毒性。

从临床前数据来看，加科思的JAB-23E73在这方面做得更好，它可以有效抑制野生型拷贝数扩增的KRAS细胞株，即KRAS依赖性细胞系株；但对KRAS非依赖性细胞株，即KRAS野生型且没有扩增的正常细胞则不产生作用，从而表现出良好的选择性（差距在500倍到5000倍之间）。相比之下，勃林格殷格翰的化合物仅有100倍左右，这也意味着JAB-23E73具有更高的安全性窗口。

*JAB-23400目前已更名为JAB-23E73

总结

很显然，这场KRAS的战事是一个“既要还要”的问题——既要分子设计有差异化优势，又要进度快。

据我对加科思的了解，该公司通常在临床前分子设计上精雕细琢，一旦进入临床阶段，进展会非常迅速。而JAB-23E73也具备让加科思快速推进的基础：正如上文提及的，KRAS突变的患者数量是单独KRAS G12C突变患者的8倍，加科思KRAS G12C从拿到临床一期IND到提交NDA仅用了36个月，因此可以预测，JAB-23E73的入组速度会非常快。

JAB-23E73一直以来都被视为加科思最有BD价值的产品之一，快速启动临床取得部分人体临床数据将十分利于BD谈判的推进，对于目前股价严重被低估的加科思来说将会是一项重大利好。

由于全球每年有多达270万新增癌症患者带有KRAS相关基因突变，这引来了国内外众多玩家竞逐。在泛KRAS抑制剂领域，目前辉瑞、勃林格殷格翰和加科思的产品属于同类分子，而Revolution Medicines的 RMC-6236则是同时抑制KRAS、HRAS和NRAS的泛RAS产品，方向略有不同，目前正在临床三期阶段。其它公司虽然也有泛KRAS相关的报道，但从披露的数据上看目前并未体现明显差异性，也有一些公司“蹭热点”声称正在开发泛RAS产品，但实际靶点并不是RAS。加科思的泛KRAS抑制剂JAB-23E73目前研发进度全球第二，我们也期待后续的临床数据带来更多积极消息。

$加科思-B(01167)$