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都说测序上游很卷，到底卷到了什么程度？ 几年前，有文章盘点说有80多家公司在开发基因测序仪… $Illumina(ILMN)$ $华大智造(688114)$ $Pacific Biosciences of Californi(PACB)$ 我们去年做过一个调查，问五年后会有多少家公司在销售自己的测序仪，从少于15到大于25，基本上谁也不知道。 图片 2005年，454公司推出了GS20测序仪，这是市场上第一台新一代DNA测序仪。 图片 20年过去了，基因测序仪如今已经不是什么新鲜的事物了。 似乎过去的每一年都有新的公司跳出来说之前的测序系统还有各种问题，因此自己要开发新的更好的测序仪。 于是，建设者好奇，现在市面上到底有多少公司在开发测序仪，这个市场到底怎么样了，大家认为的创新开发应该是什么样子的。 需要声明的是，受限于个人理解及信息渠道，文中的表格都不是穷尽式的列举，欢迎查漏补充；如果有错误或者偏差，欢迎指正。 首先，大家都比较熟悉已经推出的测序仪了。 图片 但之前有读者吐槽说，有些公司都声称推出自己的测序仪好久了，也没看到有实际的用户，甚至都没看到过真正产出的数据。还有几家公司虽是存续状态，但也是半死不活。 当然，基于这些已推出的产品，原研提供商以及一些OEM的厂商也都拿到了国内的医疗器械审批注册。下图中高光及红色标记为原研产商拿到审批的产品，其他都是基于这些产品OEM后拿到审批的。（比较早拿到审批的Life Tech/Ion Torrent产品基本上也快接近过期的状态，不知道这些OEM厂商还会不会费劲去做更新。） 图片 在研的

$Illumina(ILMN)$ 发布消息称，已完成对单细胞公司Fluent BioSciences的收购。（资金来源为公司现金，所以大概率不会是特别大的金额。） 图片 通过这项收购，Illumina终于拥有了自己的单细胞产品！（Illumina之前曾与Bio-Rad联合开发单细胞产品和解决方案，但推广和商业化并不是很理想。） 单细胞生物学，特别是单细胞转录组学scRNA-Seq，提供了前所未有的洞察力，正在迅速渗透生物学研究。此外，高通量药物筛选、复杂 CRISPR 筛选和复杂组织中稀有细胞检测等转化应用也需要简单、多功能、高度可扩展且经济高效的 scRNA-seq 工具。 目前可用的 scRNA-seq 方法还是有一些不完美的地方，比如基于液滴的应用 $10x Genomics, Inc.(TXG)$ 每次只产生一个液滴，这限制了通量，并且依赖于复杂且昂贵的仪器；而基于纳米孔阵列的方法受表面积限制，因此需要这种定制的耗材，常用的组合条形码可实现高通量转录，但操作流程长，是一个劳动密集型的工作。 Illumina这次收购的Fluent Bio与上述的方法都不一样，提示了下一代单细胞测序方法可以是无微流体的。Fluent开发了一种使用粒子模板乳化而不是微流体的技术，可以在几分钟内处理数百万个细胞。 对于单细胞测序研究来说，使用商业液滴微流控平台的细胞条形码价格可能已经超过了NGS本身。为了跟上NGS的进步，需要新的细胞条形码技术来扩展到数百万个细胞和数百个实验条件。 Fluent开发的这种单细胞系统，具有基于珠子的条形码的优点，但不需要微流体，其称之为粒子模板即时分区测序 (PIP-seq)，通过涡旋进行批量乳化，这大

Grail的股票（纳斯达克代码 $GRAIL, Inc.(GRAL)$ ）已经成为一只公开交易的股票。 斥资数十亿美元收购自己孵化分拆出去的公司，在经历了传奇的、戏剧性的四年之后，Illumina并购Grail的故事终于迎来大结局： $Illumina(ILMN)$ 又一次完成了对Grail的剥离。 从某种意义上说，这将结束长达十年的漫长而奇异的旅程。 2015 年，DNA 测序巨头 Illumina 将 Grail 拆分出来，定位于开发基于液体活检的肿瘤早筛。Grail为此筹集了近 20 亿美元的风险投资基金，用于支持其Galleri多癌症检测测试的大规模开发，并计划于 2020 年 9 月在纳斯达克进行 IPO。 然而，当月晚些时候，Illumina神奇地宣布计划以80 亿美元重新收购Grail。这笔交易虽然达成，但美国和欧洲监管机构以反垄断为由反对此次收购，声称该交易将抑制创新并减少新兴市场在基于血液的早期癌症检测测试方面的选择。 近一年后，Illumina不顾美国和欧洲反垄断监管机构的反对而最终完成了这一交易。Illumina 曾声称收购 Grail 是合理的，称这将加速 Galleri 的商业化，当时 Galleri 计划于 2021 年作为实验室开发测试 (LDT) 推出。据 Illumina 称，Galleri 可以检测出所有阶段的 50 多种癌症，并且在 93% 的阳性结果中正确识别出肿瘤原发组织，特异性超过 99%。 去年，欧盟委员会和美国联邦贸易委员会都要求 Illumina 剥离 Grail 业务。在此期间，Illumina 因违反竞争与兼并法规而被欧盟委员会处以创纪录的4.32 亿欧元罚款。

DTC消费类基因检测早几年前风靡一时，吐口唾液来告知家族史并预知健康生活相关的各种风险，妥妥的科技健康时尚。 但最近这些直接面向消费者的基因检测可能卖不动了，DTC企业面临巨大的财务及增长压力。 图片 上市三年后，代表企业23andMe $23andMe, Inc.(ME)$ 的股价不断创新低，从60亿的估值高点暴跌至2亿美元左右，导致公司的银行现金量都超过了市值，公司的企业价值已经为负值。 23andMe股价的暴跌反映了其业务面临的诸多挑战。它的 DNA检测不再像以前那样受欢迎，而且还在不断赔钱。公司试图通过提供订阅产品从一次检测中产生新的与健康生活相关的见解报告来创造经常性收入，但这远远低于公司的销售目标，因为客户只会参加一次检测。本质上，需要有源源不断增长的新客户数量才能保证后续整体营收的可持续可预期增长。但愿意购买这些DNA检测的消费者似乎越来越少了。 图片 基因检测提供了进行疾病主动预防的前提，也提供了更个性化用药的指导。基于这一理念，为了实现商业闭环，满足自己客户的需求，23andMe之前还收购了一家远程医疗公司。但由于还尚未完全整合其收购这家公司，因此23andMe提供医疗服务的努力也陷入了停滞，这也造成了大量的商誉受损减值。 在过去的很多年发展中，23andMe积累了大量的基因数据并收集了很多用户的生活方式相关的其他可关联数据。如何实现这项大数据的商业化价值，23andMe转向了创新药研发，希望利用其庞大的 DNA 数据库来发现新靶点开发新药。但药物发现是一项大量烧钱的业务，其可能需要十年才能上市一款新药后逐渐获得回报。 在新药开发方面，除了与GSK合作开发的被推入临床1期的管线之外，23andMe自己也将两条管线推进到了临床阶段，其中一个新型肿瘤免疫检查点抑制性单抗药物已经进入了2

空间生物学领域的一出大戏迎来谢幕。NanoString Technologies $NanoString Technologies, Inc.(NSTGQ)$ 发布消息称，公司将被布鲁克Bruker $布鲁克(BRKR)$ 将以约3.926亿美元现金收购。 图片 在去年遭遇专利战不堪财务重负的情况下，NanoString于 2 月份根据美国破产法第 11 章申请破产保护，同时探索“战略替代方案”，包括出售全部或部分业务。 上个月，NanoString与医疗保健投资公司 Patient Square Capital达成了一项具有约束力的资产购买协议，Patient Square Capital 将以所谓的“跟踪马”竞购者身份以 2.2 亿美元收购其资产，等待破产法院的批准。 最终，在竞标截止之前，科学仪器巨头布鲁克提交了一份合格的出价，并在 4 月 16 日的拍卖中，修改了出价，最终以比Patient Square Capital 的出价增加了 78% 的价格中标，将NanoString收入囊中。 布鲁克将以近4亿美元现金收购NanoString的大部分资产，并承担 NanoString 的某些债务。 图片 根据NanoString向法院提交的月度经营报告，其总的负债超过3.68亿美元，包括超2.3亿的借款，以及其在申请破产时为了维持业务持续进行而从现有票据持有人处获得的第一笔1250 万美元的贷款。除此之外，NanoString可能要支付Patient Square Capital的违约金及相关费用，以及整个破产重组所产生的专业服务费等。暂时还不太确定布鲁克承接了哪些具体的债务及责任，也不确定这4亿元的现金有多少能

昨天PacBio股价在交易中暴跌50%，跌到了1.40美元。 $Pacific Biosciences of Californi(PACB)$ 起因是公司发布了今年第一季度营收的预告。 PacBio第一季度初步收入同比持平，初步收入为 3,880 万美元，略低于一年前的 3,890 万美元，远低于华尔街普遍预期的 5,030 万美元。这包括所有区域都表现不佳。 宣布在今年年底前削减运营成本 5000 万至 7500 万美元，带来运营成本下降 40%。这可能会带来三位数的裁员。 第一季度销售了28 台 Revio 测序仪，差13台Revio 系统未达到销售预期。PacBio看到越来越多的客户推迟购买仪器，耗材出货量也出现了一些意想不到的疲软。 下调了2024年的收入指引。目前预计 2024 年收入将在 1.7 亿美元至 2 亿美元之间。而早在 2 月份，PacBio 预测 2024 年全年收入将在 2.3至 2.5 亿美元之间，比 2023 年2 亿美元多点的收入增长 15% 至 25%。 PacBio之前设定的到 2026 年实现现金流为正、销售额至少达到 5 亿美元的长期收入指导，现在需要重新评估。 股价的暴跌对PacBio公司来说是致命的。投资者持续抛售也提示了对于公司长期发展的信心不足。 注：图中虚线部分为根据公告指引所做的销量预估。 PacBio去年的收入增长了 56%，过去三年的总收入增长了 154%，令人印象深刻。在收入增长方面，很多分析师都对未来三年的增长预期较高。而这第一季度的表现不佳无疑是泼了一盆透心凉的冷水。 按照调整后的2024营收指引，如果以 1.85 亿美元的中值计算，2024 年Revio 的总出货量要达到120 个系统，耗材收入将约为 8000 万美元。这相比之前

接上一篇讲10x Genomics发起的在空间组学领域的专利战，这一篇聚焦到10x vs NanoString的专利纠纷，看一看这一战的胶着情况。 $10x Genomics, Inc.(TXG)$ $NanoString Technologies Inc.(NSTG)$ 图片 上篇文章提到10x在美国针对NanoString的GeoMx和CosMx两大空间组学平台都提起了侵权诉讼，在欧洲则针对CosMx提起了诉讼。上篇文章也表格总结了涉诉专利情况。 虽然各个诉讼都还没有最终审判，但具体来看，还是有一些进展。 在美国，针对GeoMx，陪审团认为NanoString故意侵犯了10x的专利，裁定超3100万美元的损害赔偿，包括2500万美元的利润损失和约600万的专利特许权使用费。但审判后的动议，包括10x的其他赔偿要求等，还在审理中。在美国，针对CosMx，特拉华州地方法院的审判原定于今年9月进行。但由于NanoString的破产申请，上面两项诉讼目前均暂停。 在美国，NanoString在CosMx诉讼中提出反诉，指控10x的Visium产品侵犯了自己的专利11,377,689，并另外提起了11,473,142专利侵权诉讼。去年初，法院将这两项专利相关诉讼合并。这个审判会将于今年12月进行。其间，10x公司提交了两项专利的多方专利复审(IPR)申请。 在欧洲，10x提起的诉讼都是针对NanoString的CosMx平台，先是向德国慕尼黑地区法院发起EP928的专利诉讼，后向欧洲统一专利法院（“UPC”）慕尼黑地方分庭发起EP928和EP782两项专利的诉讼。 图片 慕尼黑地区法院认定CosMx产品侵犯了EP928专利

最近在生命科学领域，闹的沸沸扬扬、人尽皆知的一定属10x Genomics发起的专利战。 $10x Genomics, Inc.(TXG)$ $NanoString Technologies Inc.(NSTG)$ 单细胞和空间组学的代表公司10x Genomics对四家竞争对手发起了专利诉讼，势要“捍卫创新”。 图片 专利和知识产权等的建立本质上是保护创新的，毋庸置疑。但专利战传统上是和激烈的商业角逐联系在一起，试图通过专利的武器绊倒打败对方。 10x此次在空间组学领域发起专利战，似乎又多了一些复杂的令人咋舌的意味。空间组学事实上还是一个刚刚孵化出壳的新兴技术领域，即便是10x也只不过才在这个市场上运作了四五年的时间，而被起诉的Vizgen、Curio等公司商业化推出产品的时间更短。尤其是在疲于应对10x的专利诉讼的背景下，Nanostring公司申请了破产。所以，10x此举不难被人怀疑是想垄断市场、扼杀其他可能形成竞争的技术发展，不管是用户社群还是科学界都夹杂了很多悲愤和冲突的情绪在其中。 “破产”这个词听起来始终不会那么悦耳，但Nanostring所申请的第 11 章破产重组并不像是公司倒闭清算那种破产（第7章破产）。第11章重组本质上是一项保护性行动，为Nanostring提供了一个喘息的机会。一旦进入第 11 章，所有针对公司的诉讼都会立即中止或在法庭上正式暂停；但最终诉讼并不会消失。 诉讼的输赢最终需要去评判相应专利的有效性、相应的权利诉求及保护范围。10x与这些公司的专利诉讼都将是一个耗时耗力的过程。 但对于10x来说，专利战已经不是一个陌生的事情了。 2021年7月，10x和Bio-Rad达成了和解和

Illumina $Illumina(ILMN)$ CEO Jacob Thaysen在一月初的JPM大会上已经发布了23财年业绩的预告以及战略运营的三个重点优先事项。 Illumina 专注于加速价值创造的三个关键优先事项：推动我们的营收增长；专注于卓越运营，包括提高生产力、节约成本和以客户为中心的创新；以及努力尽快解决 Grail 问题。 在上周的23财年第四季度业绩电话会上，Illumina介绍了详细的营收及财务情况。 回顾整个电话会，有四点值得关注的重要信息。 一、中国市场面临巨大挑战 2023年，占Illumina业务一半以上的美洲地区收入同比持平，欧洲收入同比增长 17%，而中国区收入同比下降13%。在过去的两年中，中国地区营收占比已经呈现明显的下降态势，从过去的10%左右已经跌到不足9%。 图片 图片 图片 这背后反映了持续的地缘政治挑战以及本土竞争的崛起，特别是中通量测序产品造成的本土竞争。 地缘政治的挑战可能会持续存在，对于Illumina来说，持续深入本土化战略似乎已经提上了日程。Illumina称，中国本土的竞争是其他地区不那么突出的，这确实反映了中国品牌和提供商的崛起，并称已经采取了某些定价策略，开始产生效果，并将密切追踪具体的竞争获胜率。 本土化和灵活的竞价策略，已经是Illumina深耕中国市场绕不开的两个明确主题。 二、去年全球裁员12% Illumina战略发展的一个重点就是专注于卓越运营，提高生产力、节约成本和以客户为中心的创新。通过优化人力结构，并将寻求其他领域的成本节约，Illumina以期转向提高利润率并推动收入增长。 自 2022 年 11 月开始裁员以来，过去一年Illumina已经解雇了全球约12%的员工。 作为该计划的一部分，Illumina上个月

23andMe是谁已经不需要过多介绍了 $23andMe, Inc.(ME)$ 。最近华尔街日报的一篇报道将这家公司推到了风口浪尖。 图片 这家面向消费者的基因检测龙头的估值曾在 2021 年突破 60 亿美元，但现已大幅下跌，股价仅为 74 美分，较峰值下跌了 98%。公司在2023年也经历了多轮裁员。曾经作为一家科技独角兽公司，一直在以惊人的速度烧钱。 多年来，23andMe一直在消耗从投资人那里募集的14 亿美元资金，已经支出了其中的 80% 左右。这意味着公司最快明年可能会耗尽现金。 首席执行官 Anne Wojcicki，既是23andMe的代言人，又是一个在硅谷人脉非常广的名字。她鲜明的成长经历和个人品牌及影响力也深深地烙印了23andMe的发展履历。她一直牢牢掌控着自己的企业，多年来收到了数千万美元的报酬。 图片 尽管其广受欢迎，但23andMe一直在努力推出一款能够带来持续收入来源的产品。毕竟，DNA 测试只需要做一次。23andMe 推出订阅服务的努力步履蹒跚，吸引的客户远少于预期。其药物开发子公司旨在基于基因数据挖掘开发创新药物，但尚未取得任何成果。迄今为止，在确定的 50 多种候选药物中，只有两种进入了早期人体试验。 去年，23andMe 还承认黑客窃取了其690 万客户的个人信息（占总用户数1400万的近一半）。23andMe 等 DNA 检测公司也因向执法部门放弃基因数据而备受批评。 现在，人们对发现基因祖先的兴趣已经大大减弱，23andMe的未来如履薄冰。 这个曾经的生物技术宠儿的未来现在看起来充满了不确定性。 接下来会是退市？反向股票拆分？剥离治疗业务？打包出售？卖给谁？谁可能买？药企？保险公司？大的计算平台？ 有人惊呼，这会不会是第二个“一滴血测癌症”，会不会是The