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// 征集农业、食品企业案例，需在商业模式、技术、产品及市场等领域有特点、有创新。

正文：

3月17日，康希诺生物（06185.HK）发布公告称，与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所（陈薇院士团队）联合开发重组新型冠状病毒疫苗“Ad5-nCoV”，已于3月16日获批启动展开临床试验。消息一出，群情振奋。

可惜，全球第一只进入临床试验的新冠疫苗被美国公司Moderna拔得头筹。3月5日， Moderna宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已完成对该公司合作研发的新型冠状病毒的mRNA疫苗“mRNA-1273”的审查，批准其进入临床试验。3月16日，Moderna公司已展开疫苗临床试验，并计划于4月底开展全球临床试验，试验范围包括欧洲（自德国始）、美国和中国。

1 月 10 日，复旦大学生物医学研究院张永振教授领导的协作团队公开了病毒的序列，随后Moderna在三天内就合作设计了一个候选疫苗的 mRNA 序列，2月7日已完成临床样品的生产分装（用时25天），2月11日完成mRNA-1273的临床批次生产，3月16日展开临床试验。

Moderna公司的mRNA-1273 赢得了本次“研发竞赛”，是进度最快的疫苗之一。

一、疫苗的技术分类

目前，疫苗主要分为传统的灭活、减毒疫苗；以及亚单位疫苗/ 基因重组蛋白疫苗；病毒载体疫苗以及核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）等新型疫苗。

Moderna公司推进临床试验的是mRNA疫苗，陈薇院士团队推出的则是腺病毒载体疫苗，两者都是最新技术路线的产品。

目前，全球范围内正在研制中的新冠病毒疫苗主要分为四大类：灭活疫苗、核酸疫苗、重组载体疫苗、蛋白疫苗。

世界卫生组织（WHO）于2月29日发布的31个新冠病毒候选疫苗，其中包含三个mRNA疫苗，研发机构为：Moderna和美国国家卫生研究院疫苗研究中心；斯微生物与中国疾控中心以及上海同济大学的合作；德国CureVac。

我国则由国家卫健委首批筛选了8家机构确立了9项任务，包括中生集团、华兰生物、智飞生物、北京科兴、辽宁成大、康泰生物、康希诺生物、沃森生物、复星医药等多家企业分别从灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗五条技术路线开展疫苗研发。

二、mRNA疫苗

第一代疫苗为灭活疫苗和减毒活疫苗，第二代疫苗又称为亚单位疫苗，通过对病菌进行分解，或根据基因工程原理获得具有免疫活性的病菌特异性蛋白结构。第三代疫苗主要将编码某一抗原蛋白的基因作为疫苗，注射到人体后，通过正常的人类生理活动产生抗原蛋白，诱导机体持续产生免疫应答。

在作用机理上，传统疫苗及大部分新型疫苗通常含有经过处理的病毒或抗原蛋白，使机体产生免疫记忆。而mRNA疫苗相当于一份合成抗原的“说明书”，mRNA疫苗进入人体后，首先要在细胞内被翻译表达成抗原蛋白，才能激发免疫反应。

mRNA是一种携带遗传信息的核酸分子，其疫苗技术原理：设计靶向mRNA，并在对人体不造成伤害的前提下通过递送系统进入人体，让免疫系统识别病毒特征，从而产生抗体。

mRNA疫苗具有能够表达胞内抗原的优点，可通过体液免疫及细胞免疫的双重机制对抗病毒，又可避免非特异免疫抗体的缺点，免疫原性更强有效，安全性也相对更高。

2018 年 1 月，宾夕法尼亚大学魏斯曼教授（Drew Weissman ）团队在 Nature Reviews Drug Discovery 发表综述，对mRNA疫苗领域进行了详尽介绍。文中总结，和其他疫苗相比，mRNA 疫苗的优势主要体现在三个方面：首先是安全性，因为 mRNA 本身不会引发感染，也不具备自我复制能力，能够被普通的细胞反应分解；其次是有效性，虽然 mRNA 本身容易被分解，但是近年来的技术进展已经较大改善了它的稳定性；最后是生产效率高，容易被大规模量产，成本也较为低廉。

当然，mRNA 疫苗也有一定缺陷，一是 mRNA 不稳定，不仅难以保存，注射之后也容易被细胞分解；二是 mRNA 合成过程中容易产生双链 RNA，这种杂质会引发强烈的免疫反应，使疫苗还没来得及发挥作用就被细胞清除。

综合来看，mRNA疫苗的分子设计及化学修饰的研究目前主要集中于增强其稳定性和降低其免疫原性，此外RNA物质输送平台的安全性及效率是技术壁垒之一。

mRNA 疫苗的优势是研发设计时间短，且容易实现大规模生产。生产过程大致分为三个步骤：首先，来自大肠杆菌的质粒模板 DNA 被限制性内切酶拉直，准备复制；接下来，在 RNA 聚合酶作用下，mRNA 合成，随后 DNA 被脱氧核糖核酸酶降解；最后，使用酶或化学手段为 mRNA 加上端帽，这是翻译起始所需的结构，有了它 mRNA 才能被有效翻译成蛋白。这一系列反应产物再经过提纯和加工，mRNA 疫苗就制成了。

但，作为新兴技术，理论研究上的优势，还未能转化为商业化优势，全球范围内尚无一款基于mRNA技术平台研发的疫苗上市。2018年8月10日，美国已批准了全球首款RNA药物，阿尔尼拉姆公司（Alnylam）的治疗多发性神经病药物“Onpattro”上市销售，RNA技术迎来商业化的黄金时代。

目前，在mRNA疫苗领域，海外有Moderna、CureVac、BioNTech、RNAImmune等，我国除康希诺生物外，艾博生物、上海斯微生物及蓝鹊生物的研发进展较快。

苏州艾博生物针对新冠病毒研发的mRNA疫苗，已于2月6日完成了第一批试验用mRNA疫苗的生产，产品自检合格，包装mRNA的纳米颗粒非常均一，达到相关标准；2月7日，开始在军事医学科学院开始进行小鼠免疫原性实验；2月11日，启动了在动物模型上的攻毒试验；预计将于4月进入临床申报；

2 月 25 日，复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队联合上海交通大学徐颖洁团队和上海蓝鹊生物医药公司（蓝鹊生物）在 ChinaXiv 发文，提出了用 mRNA 技术设计新冠疫苗的两种方案；

冠昊生物（300238. SZ)也于2月宣布与美国参股公司ZY公司开展联合研发工作；浙江省疾控中心与浙大一院、杭州医学院等与企业合作，mRNA疫苗研发也已进入动物实验阶段。

3月15日晚，上海复星医药（600196.SH，02196.HK）宣布与德国生物科技公司BioNTech（NASDAQ:BNTX）合作，推进mRNA新冠疫苗在中国的临床试验及后续商业化。

复星医药将向BioNTech支付至多8500万美元的许可费，包括首付款、临床开发注册及销售里程碑款项，并在约定的销售提成期间内按该产品年度毛利的35%支付销售提成。同时，对BioNTech进行约5000万美元的股权投资，预计目标股份约占 BioNTech股份总数的0.7%。

值得注意的是：Moderna公司推进临床试验的是mRNA疫苗mRNA-1273，编码的是新冠病毒的表面关键蛋白S蛋白（Spike protein，刺突蛋白）。根据公开信息，mRNA-1273已在小鼠上完成了免疫原性试验（2针）,结果良好,但并没有经过动物模型的评估，Moderna的首席医学官员 Tal Zaks 在接受 STAT 采访时表示：“我认为在动物模型中（对疫苗）进行验证并非开展临床试验的关键条件。”此外，新冠病毒也缺乏理想的、合适的动物模型。目前，一些团队使用基因编辑小鼠进行新冠病毒研究，但小鼠无法感染新冠病毒。

由此看，Moderna的临床前工作，国内很多企业都已经完成了，美国在RNA疫苗领域其实并不比国内做得更快。

三、重组病毒载体疫苗

重组病毒载体疫苗的作用机制：以病毒作为载体，将保护性抗原基因重组到某些病毒基因组中，使用能表达保护性抗原基因的重组腺病毒制成的疫苗。以埃博拉疫苗为例，在病毒载体（腺病毒）中加入表达可供埃博拉病毒进入细胞的埃博拉糖蛋白EBO-GP的基因，病毒在细胞内表达出了减毒的埃博拉病毒，刺激B细胞及T细胞以诱发免疫力。

腺病毒是一种会感染脊椎动物的病毒，对淋巴腺有亲和力，可能会引起呼吸系统和消化系统的不适，但腺病毒很少致人死亡。且，腺病毒并不能将外源基因整合到细胞染色体，所介导的基因只能在细胞内暂时表达，激活致癌基因或插入突变等风险低，生物安全性高，是很好的生物工程的工具。

目前，狂犬病、登革热、乙肝、丙肝甚至HIV的疫苗研发中，腺病毒载体疫苗都是热门技术路线。

但腺病毒的基因组比较大，蛋白成分较复杂，在病人已感染过相同病毒的情况下，大量的病毒蛋白会引起强烈的免疫反应，尤其造成病人严重的发炎或其它副作用。基于该类药物与化学药物不同的药效及代谢特点，在药物审批流程中，会有些冗长。

陈薇院士团队推出的是腺病毒载体新冠疫苗。此前，陈薇院士团队与与天津康希诺生物股份公司联合进行了腺病毒载体埃博拉疫苗的研发，并成为全球首个获批新药的埃博拉疫苗。此前，针对SARS的疫苗研究中腺病毒载体疫苗也是最接近成功的。在本次新冠疫苗研发中的腺病毒载体疫苗里，我国还是稍有领先的。

此外，我国的减毒流感病毒载体疫苗，已经进入实验动物的有效性和安全性研究阶段，该款疫苗通过鼻腔滴注的方式进行接种，如果研制成功对提高接种率有一定效果。目前还没有看到全球其他国家有关类似疫苗的报道。

灭活疫苗研究已经进展到动物攻毒和动物毒理研究阶段，即基于实验动物的疫苗有效性、安全性研究阶段，目前还没有看到国外有类似的报道。

基因工程重组的亚单位疫苗研发进度也进入实验动物的有效性和安全性研究阶段，目前和国外基本处于同步或者中国略有领先的水平。

四、RNA技术在农业上的应用

言归正传，近年来，RNA技术在人体医学领域的应用研发十分火热，但毕竟应用于人有众多或潜或显的障碍，其实RNA技术在农业领域的应用也已有很多，笔者认为，随着DNA医疗领域的竞争升级，农业将成为理想的差异化竞争策略。

1998年，Andrew Fire和 Craig Mello首次证实双链RNA分子可诱导同源目标mRNA（信使RNA）降解，导致特定基因的表达沉默，并将其命名为“RNAi（RNA interference）”。二人也因在RNAi的发现过程中的贡献，在2006年获得诺贝尔奖。

RNAi是生物界一种普遍存在的古老、保守的遗传行为。从基因生物学来看，RNAi就是用20多个核苷酸组成的短的双链RNA代替传统的反义核酸进行遗传信息转录，从而有效调控基因功能和基因表达，是一种基因沉默的技术，mRNA技术的最终目标是能补充缺失的胞内蛋白。

近年来，在技术进步的推动下，RNA测序（RNA-seq）技术，以及siRNAs文库和RNAi芯片，成为RNA研究繁荣的基础。尤其是RNA干扰（RNAi）作为生命科学研究的一大热点，已广泛应用于基因功能、病毒防御、代谢调控、基因治疗等多种领域。

在农业领域，由于RNAi技术具有序列的高度特异性、抑制基因表达的高效性、沉默信号的高稳定性、沉默信号的可遗传性和可传递性的特点，为动植物保护和育种提供了一种极具发展潜质的工具。而且，由于RNAi高度特异，加之不改变生物的遗传信息，因此，RNAi商业化的过程中阻力会更小。目前，FDA认为RNA技术产品通常是安全的（GRAS）。

1、RNA转基因育种

其实，RNAi转基因作物的商业化比DNA转基因作物更早开始商业化。

1994年，美国批准的第一例转基因作物“莎弗西红柿（Flavr Savr）”，转入的基因，能够产生特定的RNA分子，并利用RNAi机制来阻断一种会让西红柿变软的酶，从而延长西红柿在藤蔓上的成熟期。

“莎弗西红柿”之后，众多公司纷纷跟进、利用RNA干扰技术，并已有多款产品开始商业化。但，RNA转基因育种的突破方向其实较为集中。尤其是在果蔬育种领域，苹果、马铃薯等果蔬在生产、贮藏、加工等过程中经常出现褐变现象，产生异味、损失营养。研究发现，植物组织的褐变与多酚氧化酶（polyphenol oxidase，PPO）有关，抑制多酚氧化酶活性可以减弱作物的褐变程度。2016年，加拿大的奥卡诺根特色水果公司（Okanagan Specialty Fruits）成功开发出转基因绿苹果（商品名为Granny Smith），该产品就是利用RNAi技术抑制苹果体内多酚氧化酶基因（PGAS PPO suppression gene），研发出GD743等3个转化体，能减缓苹果褐化，目前，该品种已在美国、加拿大通过了转基因安全评价并开始商业化。

麦当劳的供应商辛普劳（Simplot）也是转基因土豆育种领域的主要玩家之一，其转入其他野生土豆的基因资源，生产的“内生（Innate）土豆”品种已更新至第二代，同时利用RNAi技术抑制ASN1和PPO5基因，研发的转基因马铃薯E12，能够减少黑斑，降低致癌物质丙烯酰胺的含量，已在美国、加拿大、澳大利亚等5个国家通过转基因安全评价和商业化应用。

目前，RNA转基因育种的突破方向较为集中，一是以孟山都为首的巨头，对抗虫、抗除草剂类品种念念不忘之外，已在玉米、水稻、小麦等作物中得到广泛应用，其余多集中于经济作物，用于改善油脂或淀粉品质，提高营养物质，降低有害物质含量，提高抗褐化、软化等能力等提升果实耐贮性，进行代谢调控以获得目的次生代谢产物等。

2、RNA农药

RNA农药的喷剂操作方法与叶面肥类似，让小分子干扰 RNA覆盖在作物叶片表层，就可击杀食用叶片的害虫。目前，孟山都在这个领域遥遥领先。

案例：孟山都

早在2007年，孟山都的科学家就曾在《Nature Biotechnology》上发文，表明RNAi可用于植物防治。

2010年，在首次观察到RNA的除草效果后，孟山都当年即投入数百万美元进行相关产品的研发，拜耳、先正达、陶氏化学、巴斯夫等化工巨头们也陆续入局。目前，竞争集中在抢夺RNA农药的专利权以及如生产技术、防流失、RNA输送等关键限制因素的解决。

2012年，孟山都收购了以色列的Beeologics，该公司发现了一种将RNA掺入糖水喂食蜜蜂从而杀死蜂螨的方法，此外还发明了一种更便宜的RNA制备方法。

为了解决RNA进入植物细胞的效率难题，孟山都以2920万美元的成本，获得了Alnylam的RNA干扰技术的全球独家使用权，还与加拿大专注于研究RNA输送的Tekmira公司达成了类似协议，并与Marina 公司开展了RNA的技术合作。为了解决RNA进入动物乃至人类细胞的效率难题，孟山都还投资了麻省理工大学（MIT）孵化的公司Preceres，该公司由MIT的教授安德森（Daniel Anderson）和兰格（Robert Langer）创建，最初研发方向是研发药物输送，现在已可以利用机器人将RNA与特定的纳米粒子混合在一起。

无独有偶，2019年5月，德国的马克斯•普朗克聚合物研究所（Max Planck Institute for Polymer Research）发布消息称：以农业残留物木质素如蘑菇堆肥为原料制成的生物基纳米载体，这种载体释放药物的方式首次治愈了一种植物疾病。

目前，在抗虫和除草两个管线，孟山都一直在做积极推进RNA产品的研发。

2015年11月，孟山都的玉米根虫防控性状MON 87411（CRWIII），经历漫长的审批过程，终于得到美国相关部门（环保署EPA、食品药品监督局FDA以及农业部USDA）的最终授权。这是孟山都在全球提交的第一个基于RNA技术的控制虫害的性状。

2015年底，孟山都推出了RNA喷剂概念产品（BioDirect技术），并先后证实对蜜蜂的保护作用（杀死蜂螨）以及对玉米虫害的防治（杀死玉米根虫）。目前，BioDirect技术已整合、升级为BioDirect研发平台，并致力于以植物内在生理代谢为基础，设计产品并准确应用于靶标位置，以更精确及更少量的施用来改变农业生产。

2017年6月15日，全球首个RNA喷雾技术（BioDirect技术）的杀虫剂正式被美环保署批准通过，该技术通过将DvSnf7双链RNA添加到SmartStaxPro转基因玉米中，从而起到杀虫作用。该转基因玉米由孟山都和陶氏合作研发，其中RNA干扰技术来源于孟山都。

在根虫之外，孟山都还正致力于研发其他的RNA干扰产品，如在一种含有较少饱和脂肪酸的大豆中加入RNA干扰产品，使其能够专一性的杀死螨虫类害虫，而不伤害到蜜蜂。马铃薯甲虫也是RNA喷雾制剂的靶标，因对许多常规杀虫剂都具有抗性而闻名，自1952年以来，从DDT开始，已经对超过60种杀虫剂产生了抗性。当然，除了杀死昆虫之外，RNA喷剂在对抗病毒、细菌和真菌上也有较好的功效，但目前此方向的研发还较少。

在孟山都的主业除草剂领域，孟山都公司巧妙的将针对EPSPS基因设计的双链RNA与农达除草剂结合起来，抑制了杂草中多余的EPSPS基因表达成有功能的蛋白，成功使具有草甘膦抗性的杂草全数枯萎。

市场中，另一个重要玩家是先正达。2012年，先正达斥资5.23亿美元收购了比利时生物科技公司Devgen，切入RNA杀虫剂的研究领域。DevGen是最早进行RNA农药研发的开创者，从1997 年就开始进行RNAi相关的研发工作。

在商业化领域，2017年1月，澳大利亚昆士兰大学生物工程与纳米国家实验室，成功研发出一款RNA喷雾农药“BioClay（LDH-dsRNA）”，在实验中确保一片烟草作物免受病害入侵长达20天的时间。研究小组还对豇豆、柿子椒进行了喷洒试验，并将其运用到棉花和其他一系列作物之上。

BioClay是RNA干扰试剂与纳米级黏土结合在一起的产物，利用黏土帮助小分子干扰RNA附着在植物表层，帮助植物吸收其中的干扰RNA，从而提高了喷剂的喷洒效率以及吸收效率。

另外一个在RNA农药的商业化领域走的比较深的是TechAccel。

TechAccel是非典型的风险投资基金，2019年初，宣布设立新公司RNAissance Ag LLC，该公司可独家使用TechAccel与美国Donald Danforth植物科学中心合作研发的RNA干扰技术，研发害虫防治的喷洒制剂。

TechAccel曾帮著名的合成生物学企业GreenLight Biosciences融资，并建立了技术合作，以及与groSpheres Inc.合作开发用于生物农药的纳米技术。

在RNA农药的生产技术领域，还需要关注Greenlight Biosciences，公司位于美国的波士顿，可利用来自死细胞的可重复使用的酶生产RNA，生产的双链RNA（dsRNA）可用于清除农作物病虫害、降低疾病传播者（比如传播疟疾的蚊子）数量以及生产RNA疫苗。从2013年8月创建至今，共经历过6轮融资，获得总投资金额约8.5亿美元。最近一次是2019年1月获得Baird Capital和S2G Ventures领投E轮投资5000万美元。此外，美国旧金山的Synthomics开发了一种高度自动化的RNA和DNA合成仪“Green Machine”，能够在1536孔中同时合成寡核苷酸，与标准的96孔相比大幅提高通量，并且具有成本低，周期短的优势。

此外，芬兰的赫尔辛基大学和法国国家科学研究中心（CNRS）正在合作开发一种RNA疫苗。

此款植物疫苗建立在双链RNA的基础上，RNA分子可直接喷洒在植物叶片上，被植物吸收（双链RNA在结构上和DNA非常相似，并且参与各种细胞的生理过程，包括基因的表达）。当植物受到攻击的时候，RNA分子就会触发所谓的RNA干扰反应。

除了直接喷洒在叶子上、方便施用的优势，RNA疫苗还具有可以生物降解等优点。但对于农业来说，RNA疫苗及药物的商业化还有一段距离。但2018年，第一款人用RNA医药产品已在美国获批，是Alnylam公司的RNAi药物Onpattro。此外，领先的RNA生物制药公司还包括：Moderna、CureVac、BioNTech、Arrowhead Pharmaceuticals、Akcea Therapeutics、Translate Bio、Ionis Pharmaceuticals、Ionis Pharmaceuticals、Gotham Therapeutics、Quark Pharmaceuticals、Gradalis等。由热电（Thermo Electric）和飞世尔（Fisher）而来的赛默飞世尔（Thermo Fisher Scientific），旗下Dharmaco是RNAi试剂市场上的领头羊之一。

3、RNA技术在养殖业的应用

RNA技术在养殖业、渔业中也有广泛的应用前景，目前在海外已在猪、鸡这两大主流养殖品种中有所应用。

美国疫苗企业Harrisvaccines公司是RNA动物疫苗领域的最重要的玩家。

Harrisvaccines公司总部设在美国爱荷华州，专注于动物健康，主要运用RNA技术（SirraVaxSM）生产猪，牛，马和水产类的疫苗，以及针对特异性疾病的防治产品。SirravaxRP技术提供了一个研发平台，可实现RNA疫苗的“批量”研发，并分别于2012年9月取得猪流感疫苗的生产批准文号；2014年3月取得美国农业部(USDA)批准的轮状病毒疫苗的生产执照；2014年6月获得美国农业部动植物健康检验局（APHIS）颁发的一款用于帮助控制猪流行性腹泻病毒（PEDV）的疫苗颁发了有条件的许可；2018年9月，又获得了禽流感疫苗的有条件许可证。

其实，在本次新冠疫情下，规模化养殖企业可以发挥更大作用。因为，养殖业最大的不可控风险就是疫病风险，禽畜的病毒防控及治疗体系相对健全，在病毒研究领域也取得了众多成果。

4、商业化的主要问题

目前，RNA疫苗及药物的商业化的瓶颈首先是生产及成本，既RNA分子的生产，虽然通过化学合成的方法已经能够生产出双链RNA分子，但是这种生产方式效率非常低下并且十分昂贵，只是作为药物分子或者研究用途。赫尔辛基大学生物与环境科学系的Minna Poranen博士的研究小组正在尝试以细菌来制造RNA疫苗，如利用噬菌体的RNA扩增系统来产生期望的双链RNA序列，Greenlight Biosciences则使用酶来生产RNA。

因为生产技术并不成熟，RNA 农药在成本上相较于普通化学农药来说依然较高。据孟山都公司披露，目前，1克小干扰RNA的成本大约50美元，而几年前还需1000美元。虽然仅需要0.1克小干扰 RNA（5 美金）就能够完全覆盖1公顷的农作物，但较之于现阶段普遍使用的杀虫剂，成本仍然偏高。

同时，转基因的安全性一直受到质疑，RNA产品的安全性也面临同样问题。虽然RNA农药及疫苗在实验中已经展现出显着的农作物保护能力，但在技术角度看，它的精准性、持续性和安全性仍然存疑。美国环境保护署（EPA）也曾向专家顾问组征求意见，以决定如何对RNA类杀虫剂进行监管，包括喷雾制剂以及由转基因作物表达的RNA。

孟山都向环保署提交的一封长达81页的信中，极力说服环保署无需对RNA类杀虫剂进行特殊监管。信中写道，由于不具有相关性，RNA产品实际上应当被豁免安全性测试。

孟山都的员工也曾分别去杂货店和农场，收集那些看起来被植物病毒感染的蔬果，经分析发现了成千上万的病毒RNA，其中很多都与人类基因高度相似，而迄今为止尚未发现有人因误食农产品中的RNA而致病。

但，越来越多的证据表明，RNA干扰机制背后是复杂的生物学在起作用，因此，EPA的顾问们认为，在农业中以“预期规模”使用RNA“需要继续探索其预期或非预期的生态效应”。RNA或许是天然存在的。但是向环境中引入大量靶标RNA分子却是另外一回事。顾问们最后总结道：“认知的差距使得我们难以预期”以后究竟会带来什么问题。

本文中“RNA技术在农业领域的应用”这部分内容，节选自新书《农业的现在和未来》一书，即将出版付梓。商业合作请加微。

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