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前言 $(ZYME)$是一家多功能抗体研发公司，公司的技术代表未来双特异性抗体药物的发展方向，4个研发技术平台高度整合后带来的研发能力是巨大的。目前公司市值只有5.16亿美元，公司股价下行空间有限，且具有显著的上行潜力，值得重点关注。 本报告首先对公司的基本情况与研发管线进行了介绍，其次分析了与各大跨国药企的合作开发情况，最后对公司的未来业绩进行预测与估值，给出投资建议。 投资要点： 1. ZYME拥有四个技术平台和两个产品，其两个产品尤其是ZW49整合度很高，未来四个平台进行技术整合有很大研发潜力。 2. ZYME的收入来源很大程度上仰赖与大药企签订的合作协议，其发展前景极大的依赖未来双抗开发潜力情况。若安进、再生元及其它双抗开发者的产品数据能够使该领域成为市场热点，会提高未来里程碑付款的预期。 3. 百济神州与ZYME签订授权除日本外的亚洲权益及澳新权益，首付款4000万美元，里程碑总计3.9亿美元。 4. ZYME与多个药企签署了研发合作协议，现有预期里程碑付款最高可达76.3亿美元。 5. 得益于与其它药企签订的研发协议，ZYME现金充足，截止2018年9月30日账上现金1.5亿美元，加上11月份收到了百济神州的4000万美元首付款，合计1.9亿美元。 ZYME简介 Zymeworks是一家专注于双抗研发的平台型生物工程公司。技术平台包括双抗设计筛选平台Azymetric、ADC设计平台ZymeLink、以及抗体Fc区域作用调整平台EFECT和多靶点另类抗体平台AlbuCORE。Zymeworks在公司业务上相比药物研发企业更接近进行药物开发的CRO，通过其平台的技术优势开发新型的双抗及ADC产品。目前Zymeworks分别与默克、礼来、新基、GSK、第一三共、强生、Leo Pharma和百济神州签订了合作授权协议。 产品管线介绍 Zymework有抗体开发平台Azymetric、Zymelink、EFECT和AlbuCORE四大平台，以及基于Azymetric、EFECT和Zymelink的ZW25双抗和ZW49双抗-ADC两款管线药物。Zymework的主要收入为通过平台授权合作开发获得收入和里程碑付款，以及预期的未来销售分成。 Azymetric平台 Azymetric平台是专用于设计双特异性抗体，包括一个Fc和Fab区域中专用替换氨基酸文库。在实际应用中，目前双特异性抗体最大的问题为生产当中的双链的错配问题，而错配可能导致抗体的脱靶而产生脱靶毒性（尤其是重链和轻链的错配）。目前的解决方法主要为通过生产后进行筛选，但这种方法会导致高错配率的抗体产率降低从而使得抗体的生产成本提高。Azymetric的技术通过在CH3结构域上采用互补的氨基酸，使得两个重链只能定向结合；类似的互补氨基酸也被运用到重链和轻链的结合部分，从而降低了链的错配可能性，提高产率降低成本。 Zymelink Zymelink是一个ADC设计平台，2015年12月21日，通过收购Kairos 获得了ADC平台。目前Zymework通过该平台开发了ZW49 HER2双抗ADC以及一种针对实体瘤的双抗ADC（项目未公开）。Zymelink的技术能够保证偶联的稳定性并不影响抗体的半衰期。动物实验表明ZymeLink ADC相比传统MMAE ADC耐受性提高了6倍。 EFECT EFECT平台通过调整抗体Fc区域调节免疫细胞反应。Fc区域是抗体Y型的底部，通过与免疫细胞受体结合，不同的Fc受体可以激活不同的免疫细胞功能，如Fcg RIIa和FcgRIIIa能激活免疫细胞功能，FcgRIIB则会抑制免疫细胞功能。通过EFECT平台ZYME可以定制抗体的免疫活性，如在含有CD3靶点的T细胞招募双抗中，通过修饰Fc区域防止与Fc受体结合可以避免过度的细胞因子释放导致的毒性。对于传统的抗癌治疗哦抗体，增强Fc区引导的抗体活性能够提高抗体的治疗效果。 AlbuCORE AlbuCORE平台通过利用人血白蛋白Human Serum Albumin - HSA为核心，连接抗体可变区制造新型抗体。AlbuCORE平台灵活性很高，可以定制最高四个不同的抗体可变区面向四个靶点。得益于人血白蛋白自身的特性，这种药物的稳定性高且半衰期长。由于肿瘤会大量摄入白蛋白作为能量和氨基酸来源，AlbuCORE能够利用这个特点在肿瘤区域自然聚集。AlbuCORE的潜力目前ZYME还在探索当中，实际应用可能需要几年后才能见到。 研发平台合作 Zymeworks作为平台型公司，很大程度上收入与授权开发相关，与Zymeworks有合作开发协议的公司如下： Merck 2011年8月ZYME与Merck签订了研究和许可协议，该协议于2014年12月进行了修订和重申，旨在开发和商业化使用Azymetric和EFECT平台生成的三种双特异性抗体。根据协议条款，ZYME有资格获得高达1.9075亿美元，包括预付款（2011年收到125万美元），研究里程碑付款总额为350万美元（分别在2012年和2013年收到200万美元和150万美元），完成IND支付的付款研究高达600万美元，开发里程碑付款高达6600万美元，商业里程碑付款高达1.14亿美元。此外，ZYME有资格获得产品销售中低个位数的分层销售分成。 礼来 2013年12月的协议上礼来与ZYME约定通过Azymetric平台联合开发一种双抗，并拥有开发第二种双抗的选项，ZYME有资格获得高达1.035亿美元的资金，包括预付款（2013年收到的100万美元）和每个产品潜在里程碑付款，包括总计100万美元的研究里程碑付款（2015年收到的100万美元），IND提交的里程碑付款2百万美元，开发里程碑付款800万美元，商业里程碑付款4000万美元。此外，ZYME有资格获得产品销售中低个位数的销售分成。 礼来第二份协议 2014年10月，与礼来签署的第二份协议，约定通过Azymetric平台开发三种双抗，该协议与第一份不冲突。ZYME有资格获得高达3.75亿美元的资金，其中包括研究里程碑付款高达600万美元（2016年获得200万美元），IND提交里程碑付款高达2400万美元，开发里程碑付款高达6000万美元和商业里程碑付款高达2.85亿美元。此外，ZYME有资格获得产品销售中低个位数的销售分成。 新基 2014年12月，与Celgene签订了合作协议，通过使用Azymetric平台研究，开发和商业化多达8种双特异性抗体。根据协议条款， Celgene有权对多达八个项目进行选择，如果Celgene选择加入项目，每个产品候选最多可获得1.64亿美元（所有八个项目最多可达13亿美元），其中包括商业许可选项支付750万美元，开发里程碑付款高达1.015亿美元，商业里程碑付款高达5500万美元。 GSK 2015年12月，与GSK签订了合作协议，通过使用ZYME的平台研发多达10种新的使用EFECT和Azyemtric平台的工程化单抗和双抗。每个产品的研究、开发和里程碑付款最高可达1.1亿美元，总计最高11亿美元。另外ZYME有资格获得产品销售中低个位数的销售分成。 GSK第二份协议 2016年4月签订的许可协议，通过使用Azymetric平台研究，开发和商业化多达6种双特异性抗体，有可能包括了之前协议提到的双抗；ZYME有资格获得高达9.08亿美元的资金，包括作为技术访问费的预付款（2016年收到的600万美元），研究里程碑付款高达3000万美元，开发里程碑付款高达1.52亿美元以及商业里程碑付款高达为7.2亿美元。 第一三共 2016年9月签订协议，合作开发一种双抗，技术预付款200万美元（2016年收到）研发里程碑付款6780万美元，商业里程碑付款8000万美元，ZYME有资格获得低个位数到10%的销售额分成。ZYME还获得了使用Daiichi专有免疫肿瘤抗体开发和商业化多达三种产品的非独家授权。 强生 2017年11月13日签署协议，合作开发六种双抗，技术预付款5000万美元，研发里程碑付款2.82亿美元，商业里程碑付款高达11.2亿美元，ZYME有资格获得销售额分成。 LEO Pharma 2018年10月23日和LEO Pharma签订的合约，LEO利用Azymetric和EFECT平台研究开发两种双特异性抗体。Zymeworks将收到预付款 500万美元，并有资格获得开发和商业里程碑付款最高分别为2.36亿美元（第一个产品）和2.44亿美元（第二个产品）。未来参与销售分成。 百济神州 2018年11月ZYME和百济签署了合作协议，协议内容上ZYME将授权ZW25和ZW49除日本外的亚洲权益、澳大利亚和新西兰权给予百济神州。百济神州支付给给ZYME 4000万美元的首付款以及合计3.9亿美元的里程碑付款。 ZW25双抗 ZW25是基于Zymeworks的Azymetric平台开发的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合。这种独特的设计产生多种作用机制，包括双重HER2信号阻断，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，以及有效的效应功能，并且已经导致患者的抗肿瘤活性。大约81％的HER2表达乳腺癌患者和57％表达HER2的胃癌和胃食管癌患者的肿瘤具有表达低至中等水平的HER2的肿瘤，使得它们不适合用目前批准的HER2靶向治疗进行治疗，例如曲妥珠或帕妥珠单抗。此外，多种其他癌症，包括卵巢癌，膀胱癌，结肠直肠癌和非小细胞肺癌，以不同程度表达HER2。通过靶向HER2的不同表位，造成细胞表面的HER2聚集，从而造成更强烈的免疫反应以及更多的HER2受体-抗体结合体内化。 左：曲妥珠单抗结合HER2 右：ZW25结合HER2 Zymeworks正在开发ZW25作为HER2靶向治疗选择，用于患有表达HER2的任何实体瘤的患者。FDA已授予ZW25孤儿药物指定用于治疗胃癌和卵巢癌。 ZW25目前只进行了33人的探索性一期试验，用以验证抗肿瘤活性。按照已公布数据来看，ZW25在乳腺癌组有50%的DCR、在食道癌/胃癌组有56%的DCR，其它实体瘤组（6人，包括结直肠癌）也有67%的DCR。综合来看有36%的PR和18%的SD以及45%的PD。试验表明ZW25在单用的情况下有良好的抗肿瘤活性，需注意其中入组的乳腺癌病人已经接受了中位数6种不同药物的治疗，包括了曲妥珠和帕妥珠单抗，以及部分采用了属于ADC的Kadcyla。 ZW25的主要临床意义在于能够扩大HER2类患者的适用群体，能够对低表达HER2的患者也有效。同时ZW25的使用也能够有利于一线曲妥珠单抗用药后产生抗药性的患者，作为一线用药的情况下ZW25理论上也要比单用曲妥珠或帕妥珠单抗更难产生抗药性。 ZW49双抗-ADC ZW49拥有与ZW25类似的抗体框架，通过Zymelink的技术连接了化疗药物auristatin衍生的微管抑制剂，利用与ZW25类似的结合HER2后受体高度内化的特性，从而在癌细胞内部释放携带的细胞毒性物质。 该产品应能够直接对标罗氏的Kadcyla，一种耦合赫赛汀T-DM1的ADC。Datamonitor上预测至2025年，Kadcyla能够成为销售超过20亿美元的大品种，成为最有效的曲妥珠单抗耐药后的标准二线疗法。临床试验中，Kadcyla作为HER阳性乳腺癌的二线治疗能够获得约29.9个月的中位生存期，以及43.6%的ORR。预测ZW49的效果应好于Kadcyla且适用范围应更广。 ZW49目前处于临床前，ZYME正在申请IND，并将在今年择机开始其临床试验。 面临挑战 ZYME的定位相对一家新药研发企业，更接近一家平台型新药开发CRO。预期5年内的主要收入仍然来源于与大药企签订合作协议的里程碑付款，因此双抗领域的前景会直接影响到ZYME的收入预期。 双靶点抗体和ADC至今已有很长时间的历史。2009 年欧洲药品管理局(EMA)批准全球首个双特异性抗体药物Removab 上市，适应症为标准治疗无效或不可行的因EpCAM 阳性肿瘤所致的恶性腹水。2014 年，美国FDA 批准Blincyto 上市，用于治疗费城染色体阴性前体B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell ALL）的成人和儿童患者。然而，Removab 和 Blincyto 的销售表现并不理想。2012 年Removab 的销售额仅为450 万美元。自2014 年起Removab 已经暂停于欧洲市场的销售。2017 年该药物的权利持有者Neovii Biotech GmbH公司已将Removab 从欧洲市场撤回。 此外，2016 年Blincyto 的销售额为1.15亿美元，2017年为1.75亿美元，低于市场预期。 2018年ASH会议上，安进的AMG 420 BiTE作为带有CD3靶点的双特异性T细胞招募抗体有着亮眼的表现，这款BCMA/CD3双抗在末线多发性骨髓瘤MM获得了83%的ORR，并且有50%的CR，这一治疗效果已经接近或超过了BCMA靶点的CAR-T。在400微克/天剂量组中的5个人更是全部CR。再生元的REGN1979则是一款CD20-CD3双抗，在DLBCL上有60%的ORR，好于安进Blincyto的水平。再生元和安进看来正在将双抗，尤其是BiTE类的双抗作为其重点发展方向，未来预计还有更多的双抗计划。 估值情况 估值情况参考产品管线估值和协议预期未来现金流进行计算。协议现金流计算按照概率进行，研究里程碑付款、IND里程碑付款、开发里程碑付款、商业付款里程碑分别给与40%、30%、20%、10%的概率；考虑实际成药的数量，6个及以上双抗项目的协议乘以0.5的系数；新基由于并购后未来的不确定性乘以0.5的系数,合计为3.94亿元。如果在5年后拿到这笔钱，按折现率1.05计算则现值为约3.09亿元。 ZW25和ZW49未来有一定可能性会合并为一个计划，前提是ZW49在临床中表现出了良好的耐受性。ADC毕竟携带毒药，历史上来看在安全性方面有着较大的风险。预测ZYME在ZW49毒性没有问题的情况下会选择ZW49作为主打药物，否则会选择ZW25。 据预测，全美至2025年HER2阳性的乳腺癌市场约有63.5亿美元的市场份额，患者人数约14.2万人。作为参考，Kadcyla的价格为一个疗程9.6个月约8.3万美元。 考虑2018年9月30日公司账上约1.5亿美元现金和百济神州4000万美元预付款，按照Kadcyla 20亿美元的市场估算，管线价值约为8500万美元，另外还有约3亿美元的协议价值总和以及账上约1.9亿美元的现金。 未来展望 ZW49计划于2019年上半年开始临床试验。礼来用于免疫肿瘤治疗的第二个IND也在最近递交了IND并付给了ZYME 800万美元的里程碑付款。ZYME与强生合作的双抗可能于2019年开始临床，届时这可以作为ZYME技术平台有效性的一个标志。 ZYME的发展前景极大的依赖未来双抗开发潜力情况。若安进、再生元及其它双抗开发者的产品数据能够使该领域成为市场热点，会提高未来里程碑付款的预期。 ZYME的四大平台，尤其是Azymetric、EFECT和Zymelink有着相当高的整合机会，未来通过该平台能够整合出创新性很强的候选药物。但是，考虑Zymelink的创建时间和目前Zymelink的管线情况，相对于抗体工程化熟悉程度，ZYME在病理学方面可能缺乏积累，从而缺少平台如何进行整合不同靶点开发新型药物的思路，而相对更专注于平台授权类型的业务，这样与大药企合作学习其靶点选择和开发经验便是一个不错的路径。从现在ZW25和ZW49的出现以及BMT上的信息，ZYME有可能还在开发CD3-CD19靶点的双抗，用于治疗B细胞相关的血液瘤，这个药物很可能会类似再生元的REGN1979。 AlbuCORE的技术非常创新，但目前来说利用人血白蛋白修改作为抗体还尚未找到适用于它的杀手锏应用，具体药物开发思路可能还需要依赖未来ZYME与经验丰富的药企进行合作。 免责声明 报告的全部内容只供做参考之用，并不构成投资建议，也并非作为买卖、认购股票或其它金融工具的保证。基岩研究院对这些信息的准确性和完整性不作任何保证，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。投资者依据本报告提供的信息进行证券投资所造成的一切后果自负。