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来源：医麦客

2021年8月22日/医麦客新闻eMedClub News/--近日，$腾盛博药-B(02137)$ 宣布，其新冠中和抗体BRII-196/BRII-198“鸡尾酒”疗法在全球多中心3期临床试验中完成受试者入组。作为研究分析的一部分，试验也将评估该联合疗法对感染新冠病毒变异株受试者的临床效果，其中包括近期备受关注的“德尔塔”（Delta）变异株感染者。

据悉，这不仅是最早进入3期临床的由中国本土企业开发的新冠中和抗体之一，更是全球为数不多的、具有治疗新冠病毒“德尔塔”变异株感染者真实世界案例的中和抗体“鸡尾酒”疗法。

那么，如何理解该中和抗体联合疗法对新冠病毒不同变异株展现出的治疗潜力？从研究设计到临床进展，BRII-196/BRII-198联合疗法的开发经历了怎样的过程？

近日我们采访了腾盛博药高级副总裁、生物制药部门负责人朱青博士。朱青博士也是开发这一联合疗法的主要负责人，她几乎全程参与了这项研究。

腾盛博药高级副总裁、生物制药部门负责人朱青博士

与时间赛跑，4个月拿到IND批件

时间拉回到2020年初。面对突如其来的新冠疫情，许多生物医药公司和研究者第一时间投身到了新冠药物的研发中，期待能尽快找到治疗方法，腾盛博药就是其中的一员。

“腾盛博药一直致力于开发针对重大公共卫生疾病领域的疾病，包括抗感染类和中枢神经类疾病的疗法。我们在传染病研究领域，尤其是呼吸道病毒药物研发领域积累了很多经验。新冠疫情爆发后，公司毫不犹豫地决定进行新冠中和抗体疗法的开发，希望用我们的所长，为人类抗击疫情贡献一份力量。”朱青博士表示。

提到中和抗体，大家最熟悉的是它的中和功能，也就是通过与病毒表面的特异性抗原相结合，防止它们与细胞上表达的受体相结合并进入细胞。这一功能可防止病毒感染那些正常细胞。

“与疫苗相比，中和抗体不但可用于治疗受到新冠病毒感染的患者，而且能够作为预防性疗法，给容易受到感染的高危人群提供被动免疫能力。中和抗体的优势还体现在患者接受注射后抗体能够立即生效，即使不能对疫苗产生足够免疫应答的人群（例如一些老年人等）同样有效。”朱青博士介绍道。

为何从一开始就选择了“鸡尾酒”联合疗法，则是源于腾盛博药团队丰富的抗病毒药物研发经验。

“新冠病毒是RNA病毒，从历史经验及病毒学原理来看，RNA病毒的突变率一般都很高，因此在设计之初，我们就决定开发‘鸡尾酒’疗法，也就是希望通过具有不同作用机制的中和抗体联合用药，来预防未来可能会出现的病毒突变情况”朱青博士说。

这是一个与时间赛跑的过程。为了能够以最快的速度找到合适的中和抗体，腾盛博药在快速调研后发现，有丰富抗体研究经验的清华大学张林琦教授与深圳市第三人民医院张政教授的研究团队已经从中国被治愈的新冠肺炎患者中发现了多个具有治疗COVID-19潜力的全人源单克隆中和抗体。于是，三方很快建立了合作，共同成立腾盛华创以推动中和抗体的研发。远在美国的朱青博士也立刻赶回中国，日夜奋战参与到研究中。在多方的齐心协力下，两款具有不同结合位点的新冠中和抗体——BRII-196和BRII-198成功被筛选出来。

据朱青博士介绍，BRII-196和BRII-198是从康复期的COVID-19康复患者中获得的非竞争性结合新冠病毒刺突蛋白中和抗体，均提供了针对新冠病毒的高度中和活性。此外，研究人员还应用了基因工程技术，以降低抗体介导依赖性增强作用（ADE）的风险，并通过对每种抗体的可结晶片段区域（Fc段）进行了修饰，以延长抗体的半衰期，以期获得更持久的治疗效果。

基于这样的抗体设计，由BRII-196和BRII-198组成的‘鸡尾酒’疗法可以非竞争性地识别新冠病毒刺突蛋白RBD中独特的表位，减少在抗体治疗过程中产生抗药性病毒的机会，进而增加抗体与未来病毒变种结合的可能性。

2020年7月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准了BRII-196/BRII-198联合疗法的临床试验申请，腾盛博药也成为了当时全球范围内最早进入新冠中和抗体临床试验的几家公司之一。

“从抗体的最初筛选到开始人体试验，我们只用了不到4个月时间。在新药研发领域，尤其是在抗病毒抗体的药物研发领域，这一速度几乎是前所未有的。”朱青博士深有感触地说到。在她看来，这样的速度不仅是基于腾盛博药自身在抗病毒药物领域拥有丰富的研发经验，更得益于科研院所、医院、CRO、以及政府机构的之间的相互合作和支持。

迎难而上，开展全球临床试验

通常情况下，获得临床批件后，研究人员就可以招募患者开展临床研究。但随着2020年7月中国的疫情得到基本控制，新冠患者越来越少，这意味着临床试验很难再招募到患者。此时，腾盛博药团队决定暂停中国的临床研究，转移至美国进行BRII-196/BRII-198联合疗法的临床试验申请。

这个决定并不容易，因为这意味着人力、物力、财力等多方面的压力和挑战，但腾盛博药团队并没有犹豫。2020年9月，朱青博士回到美国，开始主导BRII-196/BRII-198联合疗法的临床申报和研究开展。尽管彼时在美国开展新冠抗体临床研究项目较多，患者招募面临竞争压力，但得益于BRII-196/BRII-198联合疗法在健康人群中取得的良好安全性数据，该联合疗法得到了美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID）的支持和资助，使得这一研究（ACTIV-2）得以快速推进。

目前，腾盛博药正在全球范围内开展的ACTIV-2试验，是一项随机、双盲、安慰剂组对照的2/3期临床试验，对COVID-19出现症状后较早期（首发症状后5天内）和更晚的（首发症状后5-10天）疾病进展高风险门诊患者进行评估。“我们希望通过对发病较早的病人和发病较晚的病人的治疗效果分别评估，以找出最佳的用药时间点。”朱青博士介绍道。

在已经完成的2期临床试验中，该联合疗法已显示出了良好的安全性和耐受性。目前，这项3期临床已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成800多位受试者的入组工作，研究人员正在评估比较抗体组与安慰剂组的受试者在接受治疗后28天内住院和死亡的主要复合终点。

抵御变异株，初显治疗潜力

值得一提的是，作为ACTIV-2试验3期研究分析的一部分，研究也将评估BRII-196/BRII-198联合疗法对不同类型新冠病毒变异株的临床有效性。

根据目前的体外嵌合病毒实验数据，BRII-196/BRII-198联合疗法对广受关注的主要病毒变异株均保持中和活性，包括“阿尔法”（Alpha）、“贝塔”（Beta）、“伽马”（Gamma）、“伊普西龙”（Epsilon）、“德尔塔”（Delta）以及“拉姆达”（Lambda）。

尤其引人关注的是，该联合疗法对近期正在流行的“德尔塔”变异株感染患者的治疗效果，已在一些临床救治中得到初步验证。据悉，随着近期中国多个城市相继出现“德尔塔”变异株感染患者，腾盛博药于7月已正式启动BRII-196/BRII-198联合疗法在中国的2期临床，该项目由中国工程院院士、广州医科大学附属第一医院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任钟南山院士牵头。

据腾盛博药总裁兼大中华区总经理罗永庆先生介绍，公司已经与中国的政府机构和医院开展合作，为多地提供BRII-196/BRII-198联合疗法的临床救治。截止目前，已有超过400例感染新冠病毒的患者接受了治疗，包括感染“德尔塔”变异株的患者。

“根据我们已收到的医院反馈，临床医生已在部分患者中观察到了明显的症状改善，包括病毒载量的下降、淋巴细胞的上升，以及有些病人肺部炎症的消失等等，一些重型、危重型的新冠肺炎患者已经转为普通型，甚至出院。此外，这一联合疗法也在临床中表现出了良好的安全性。”罗永庆先生进一步表示。由于这些只是医生的观察和反馈，BRII-196/BRII-198联合疗法的治疗潜力还需要进一步的临床试验来验证。

腾盛博药总裁兼大中华区总经理罗永庆先生

今年，当BRII-196/BRII-198联合疗法传来好消息之时，很多人好奇，在最初设计这项研究的时候，还没有“德尔塔”变异株，研究团队是如何做到了对“德尔塔”变异株的覆盖。但这对于腾盛博药和朱青博士而言，并不意外。

“研究设计之初，我们就考虑到了新冠病毒未来可能会出现变异，所以才筛选了两个具有不同作用机制的中和抗体，开展联合疗法的研究。现在来看，我们当初的开发策略是非常正确的。”朱青博士回应说。

据了解，若研究顺利，腾盛博药有望在今年第四季度获得3期临床的数据。倘若ACTIV-2研究达到预期终点，他们将根据这一数据在中国、美国等多个国家提交BRII-196/BRII-198联合疗法的上市申请。

新冠疫情的爆发，尤其是新冠病毒的不断变异，给疫苗以及中和抗体的开发带来了巨大的挑战。而腾盛博药和合作伙伴共同开发中和抗体联合疗法的曲折历程，正是这一时代背景下的缩影。

回首过往一年多的历程，朱青博士经历和见证了许多难忘且感动的故事，为了和时间赛跑，企业、科研院所、CRO、政府机构等齐心协力合作的画面；研究团队夜以继日地工作的情形；以及她在“隔离房”中写申报材料的时光，一切历历在目。

当下，人类与新冠病毒的斗争还在持续，抗体药物的研发也在继续。朱青博士指出，当前已经有一些公司正在根据新冠病毒的变异序列，开发第二代新冠中和抗体药物；另一个研发策略是寻找非常保守、不易变化、又有治疗效果的新冠病毒结合位点，最大程度避免新冠病毒变异而导致药物失效的情况；此外，开发具有“广谱效应”的中和抗体及其它预防治疗药物也是未来的方向之一。

朱青博士相信，在科学界和医药界人士的共同努力下，未来一定能开发出应对新冠病毒不断变异的疫苗和治疗药物，这也是所有新冠药物开发人员的目标和愿望。