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中国是肝病高发国家，有数亿人遭受不同类型的肝病困扰。各种肝病引起的肝衰竭成为临床多发病，由于病情凶险、进展迅速、预后较差，其具有病死率高的特点。然而肝功能衰竭的治疗一直是临床上亟待解决的难题，存在巨大的临床需求。内科药物治疗效果通常不佳，而肝移植受供体短缺、手术费用高昂的限制，临床上仅少部分肝衰竭患者接受肝移植治疗。 人工肝血液净化技术在肝衰竭救治中的作用已得到临床验证，然而仍面临血浆供给不足、无法改善患者死亡率以及副作用巨大等问题。近年来，国内生物型人工肝研究的进度加快，目前已有动物试验及临床数据支持其安全性和可行性。未来，生物人工肝的关键性技术要点逐渐突破——种子细胞的培养与生物反应器的构建，生物型人工肝彰显着广阔的应用前景。具备优良性能的生物型人工肝将引领我国人工肝治疗迈上新台阶，惠及更多患者。 弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，简称“沙利文”）谨此发布《中国人工肝行业现状与发展趋势蓝皮书》，旨在对人工肝行业进行深入分析，从患者需求、治疗现状、技术发展、资本热度及竞争格局等多方面，挖掘人工肝领域存在的巨大未满足需求，追踪行业和技术发展的脉络，分析市场发展背后的驱动因素。 1 肝衰竭疾病概览 01 肝衰竭的定义、病因及分类 肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，肝衰竭具有病因众多、发病机制复杂、病情进展快等特点。 肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，根据《肝衰竭诊治指南（2018 版）》，肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。基于病史、起病特点及病情进展速度，肝衰竭可分为四类：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。 来源：沙利文分析 多种因素如肝炎病毒、药物、酒精、自身免疫性疾病等可导致肝衰竭。在中国，引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，其次是药物及肝毒性物质（如酒精、化学制剂等），儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。 来源：沙利文分析 02 肝衰竭流行病学分析 我国拥有众多的肝衰竭患者群体，肝衰竭疾病负担沉重，临床诊疗需求巨大。 肝衰竭的病因多种多样，其中肝炎病毒为肝衰竭的主要病因。全球慢性HBV感染者人数约为2.4亿，抗HCV阳性患者为1.1亿。我国是肝病大国，随着免疫规划的逐步完善，病毒性肝炎的防控效果逐渐显现，但患者群体依然庞大，《病毒性肝炎健康管理专家共识（2021年）》显示，我国约有7,000万例慢性HBV感染者和1,000万例HCV感染者。 此外，每年新增患者人数众多，据《2022中国卫生健康统计年鉴》显示，新增肝炎患者人数高达123.6万，为排在首位的传染病类型。病毒性肝炎的死亡率也高达0.04/10万人。同时，随着经济发展及生活方式的改变等因素，除了病毒性肝炎，脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝病等非传染性肝病的发病率在我国正在逐渐上升，进一步加剧了我国肝衰竭的疾病负担。 来源：沙利文分析 受限于我国基层医疗诊断水平不均，诊断标准难以统一。此外，肝衰竭的发生在整个肝病体系中处于散发的情况，目前尚未有官方指南对肝衰竭的患病率以及患病人数进行准确的统计。肝衰竭疾病具有短期死亡率高、疾病负担沉重的特点，据估计，我国每年新发肝衰竭患者人数约为50至100万。一般内科治疗下的病死率高达50%~80%，其中IV期肝性脑病患者的病死率更达90%~95%。 03 临床诊疗路径 1）内科综合治疗——肝衰竭的内科综合治疗包括一般支持治疗、病因治疗和特异性治疗、预防并发症，仍缺乏特效药物和手段。 一般支持治疗包括卧床休息、加强病情监护、肠内营养、积极纠正低蛋白血症等；病因治疗和特异性治疗分为HBV DNA阳性患者的治疗、药物诱导肝损伤的治疗、妊娠急性脂肪肝或HELLP综合征的治疗等；并发症的防治主要针对肝性脑病、脑水肿等。 2）肝移植——肝移植是有效的肝衰竭治疗手段，然而存在供体短缺、费用昂贵、手术难度较大的临床痛点。 目前，肝移植已成为治疗终末期肝病的常规手术，其有效性已得到广泛共识。据《中国器官移植发展报告（2020）》中的数据显示，2015-2020年我国公民逝世后器官捐献肝移植受者术后1年、3年累计生存率分别为83.6%、74.9%。亲属间活体肝移植受者术后1年、3年累计生存率分别为91.8%、88.7%。 来源：沙利文分析 然而，从应用现状来看，依然有多重要素严重制约肝移植治疗的发展： 供肝短缺：供肝短缺是目前影响患者进行肝移植的难题，供肝数量不能满足巨大的患者需求。据中国肝移植注册中心的数据显示，2018年至2020年国内肝移植手术年平均约6,000例，远低于每年新增的50-100万肝衰竭患者数量。 费用高昂：器官移植手术所需费用较高，是一项经济负担沉重的治疗方式，肝移植手术费用约为60-100万元（不含供体相关的处理费用），个人通常承担其中80%的费用。 手术难度大：由于我国重症患者的比例较高，手术具有较大挑战，生存率与国际先进水平还存在一定的差距。 3）人工肝支持治疗——目前所应用的人工肝支持治疗以血液净化为基础，是肝衰竭患者重要的治疗方案之一。 人工肝是目前治疗肝衰竭的有效方法之一，可以清除患者体内的炎症介质以及毒性物质，具备肝脏部分合成和解毒的能力，已在临床上广泛应用。人工肝治疗模式多样，实际费用根据不同模式的选择差别较大，尽管部分地区已经将人工肝治疗纳入医保报销的范围之内，但是报销比例较低，多数耗材需要自费，对于患者来说存在一定的经济负担。 《报告》内汇总了主要的人工肝类型，在临床使用上的使用频率和费用情况。更多详细内容可参考完整版报告。 2 人工肝支持系统（ALSS）介绍 01 人工肝支持系统概述 作为肝功能替代疗法，人工肝系统基于肝细胞的强大再生能力，为恢复肝功能或为肝移植创造条件。 人工肝技术通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能。 目前，人工肝支持系统可主要分为非生物型、生物型和混合型。《报告》对这三类人工肝系统的功能、涉及到的技术以及系统进行归纳与总结。此外，此部分详细阐述了人工肝的应用目的，促进肝细胞有效再生被视为提高肝衰竭存活率的治疗目的之一，对于具有可逆性肝损伤的肝衰竭患者，可为其肝细胞的再生创造条件和时间，从而避免肝移植；肝衰竭患者可通过ALSS治疗，改善患者的内环境，为肝移植创造条件或协助治疗肝移植后的最初无功能状态。此外，ALSS可作为辅助措施进行肝极量切除术，或可作为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。 来源：沙利文分析 02 人工肝支持系统的发展历程 非生物型人工肝的技术趋于成熟，生物型人工肝逐渐展现良好的临床应用前景。 《报告》回顾了20世纪50年代起，人工肝从基础研究到临床应用中所实现的步步历史性跨越。 随着膜技术的发展，传统的血液净化技术例如血液透析、血液滤过、血液灌流等得以改进。20世纪80年代，新兴技术如血液透析吸附、血液透析滤过、血浆置换的出现提升血液净化的效率，并被广泛应用，非生物型人工肝的研究持续深入并趋于完善。与此同时，新一代生物型人工肝出现，后续大量的研究围绕着肝细胞的长期培养、功能维持、生物反应器的设计、肝细胞的冻存复苏等。 时至今日，肝细胞源和生物反应器上均取得了显著的研发进展。猪肝细胞、肿瘤源性肝细胞系、永生化肝细胞株、肝干细胞、转分化干细胞等先后被用作细胞源；中空纤维型生物反应器、平板单层生物反应器、包裹流化床式生物反应器等装置被发明；反应器中增加了供氧、温度控制等，以提高肝细胞的活性。纳米、微流控等技术被引入到反应器的设计当中，其性能被不断地改进与优化。 03 非生物型人工肝技术介绍 借助一系列体外装置，利用超滤、吸附、渗透、弥散、滤过等原理，继而衍生多种治疗技术。 非生物型人工肝是目前临床应用最为广泛的人工肝治疗模式，由血液净化发展而来，包括血浆置换、血液/血浆灌流、白蛋白透析，以及与血液透析和血液滤过等复合的血液净化方式。 《报告》例举了7种主流应用的非生物人工肝技术，并对其的技术特点、注意事项以及优缺点进行归纳与总结。更多详细内容可参考完整版报告。 04 非生物型人工肝的组合应用 单一模式功能简单、疗效有限，组合模式在临床实际开展中往往更能满足患者多维度的治疗需求。 人工肝模式的选择需要基于患者的病因、病情、病期以及实际设备情况、血浆储备情况、家属意愿、经济情况等多方面综合因素进行个性化治疗。人工肝治疗模式也逐渐从最初的单一方法治疗发展为不同方法的组合治疗方式，组合型非生物人工肝利用各自的优势进行功能互补，突破了传统治疗的限制，更好地满足了临床需求。目前国内以PE为基础的 NBAL 组合模式最多见。 《报告》对5种组合模式进行分析，从多个维度详解其临床应用特点。更多详细内容可参考完整版报告。 05 代表性非生物型人工肝系统——MARS、Li-NBAL 目前临床流行的人工肝支持系统中，欧美以分子吸附再循环系统（MARS系统）为代表，国内以李兰娟院士团队发明的Li-NBAL（李氏非生物人工肝）为代表。 《报告》以这2款非生物型人工肝为范例，从应用情况、系统原理等维度对非生物型人工肝产品进行深入的剖析，更多详细内容可参考完整版报告。 06 非生物型人工肝的临床应用挑战 非生物型人工肝在肝衰竭救治中发挥积极作用，在临床应用上仍存在许多难点亟待解决。 《报告》归纳了非生物型人工肝在临床实际应用上所面临的挑战，从血浆供应、治疗模式、治疗时机以及临床疗效四重要素出发，指出人工肝治疗领域尚未被满足的治疗需求。同时，一定程度上也揭示着正是这些难点推动了生物型人工肝技术快速发展。更多详细内容可参考完整版报告。 3 生物型人工肝的开发 01 生物型人工肝的概述 生物型人工肝为肝衰竭治疗提供了全新的解决方案，肝细胞源和生物反应器是生物人工肝的两大核心要素。 对比传统的物理人工肝，生物人工肝具有显著优势，能解决肝衰竭治疗中的诸多痛点。《报告》进一步归纳了生物型人工肝的临床应用优势，并对核心元件肝细胞源和生物反应器的关键性开发要素进行分析。 理想的肝细胞源需要满足优异肝功能、足够的肝细胞数量与安全性三方面的要求；生物反应器的性能直接关系到人工肝支持系统的治疗效果和安全性，理想的反应器需要具备合理的设计和高生物相容性的材料以保证肝细胞源功能发挥和患者治疗的安全性。 基于此，《报告》中总结了其需要具备的4重特点： 来源：沙利文分析 02 发展要素——肝细胞源和生物反应器的构建 科学界正致力于开发可实际应用的肝细胞源，相应研究正在不断深入探索，主要的肝细胞源类型包括动物源性肝细胞、原代人肝细胞、肿瘤源性肝细胞、肝细胞衍生肝细胞、转分化肝细胞以及永生化肝细胞。 《报告》对于各类型肝细胞源的开发进程以及科研成果进行了分析与总结。并对不同来源的肝细胞进行比较，例如肝功能、增殖能力、可及性等多个维度。更多详细内容可参考完整版报告。 来源：沙利文分析 目前生物反应器主要有四种：中空纤维型、灌注床/支架型、平板型、微囊悬型。 《报告》后续对这4类反应器的作用原理以及运行时的优缺点进行了直观的总结和归纳。更多详细内容可参考完整版报告。 03 生物型人工肝在研项目 生物型人工肝的产品多数处于研发阶段，已有前序企业拉开产业化帷幕 在生物人工肝领域，目前全球范围内的技术均处于研发阶段，尚未有相关的产品上市。《报告》内汇总了多款国内外在研的人工肝系统，对人工肝类型、细胞来源、反应器类型、研究机构以及项目进展进行了系统性的整理。 从生物反应器的应用类型上来看，中空纤维型生物反应器具备良好的免疫阻隔作用和物质传输，是目前应用最广泛的生物反应器。从细胞来源的种类来看，国内在研的系统多数采用人源肝细胞，而海外项目多数采用猪肝细胞或肝癌细胞。 更多详细内容可参考完整版报告。 04 代表性生物型人工肝产品 ELAD®系统 ELAD®系统是全球率先完成临床III期的生物型人工肝产品，使用4个装载C3A肝细胞的中空纤维反应器，经过2周的培养，肝细胞增殖至约400克，通过静脉-静脉血滤机分离出血浆（30-60ml/L），血浆循环流入反应器的内腔，确保C3A细胞不会回输至患者体内，血浆通过与中空纤维外表面的C3A细胞进行物质交换，去除患者体内的有毒物质。 来源：沙利文分析 美国Vital therapies公司的ELAD®是目前开展临床病例最多的生物人工肝系统，积累了大量临床数据和研究成果。《报告》回顾ELAD®系统既往的临床探索，包括在全球的多个试验点开展了3起临床III期试验，分别是2006-2007年于中国、2013-2015年于美国、欧盟和澳大利亚以及2016-2018年于美国与欧盟，重现这些历史数据的临床意义。 HepAssis2®系统 仝干医科旗下的HepAssis2®系统，主要由生物反应器、人工肝机、血液管路、加热器、增氧器、肝素泵、血浆分离器、数据记录等装置组成。其开展了全球第二大、中国第一大规模入组患者数量的临床试验，临床数据显示了其优异的疗效，BAL治疗组的血浆用量显著少于NBAL人工肝治疗组，从生化指标胆红素的降低幅度来看，BAL的清除能力与NBAL相当，在未接受肝移植的患者组中，BAL组的长期存活率显著优于NBAL组。 来源：沙利文分析 4 生物型人工肝的产业发展 生物型人工肝是一种将器械和细胞治疗相结合的复合装置，同时具备技术和产品的属性。相应的也有两种监管模式并存：一种是作为医疗技术的监管，一种是作为药械组合的监管。生物型人工肝的临床治疗应用在逐渐规范，审评审批机制日益完善。 《报告》内对审评审批路径流程进行了深入的梳理。更多详细内容可参考完整版报告。 来源：沙利文分析 01 生物型人工肝产业化分析 从生物人工肝的上游供应商、中游生产企业再到下游的终端渠道，《报告》对产业链的参与者进行了梳理，并进一步分析其在产业发展过程中遇到诸多壁垒因素。更多详细内容可参考完整版报告。 02 生物型人工肝产业发展驱动力分析 生物型人工肝产业受多方有利因素驱动，《报告》从治疗需求、技术革新、政策利好三个角度进行深入解读，揭示生物型人工肝产业发展的驱动力。 03 生物型人工肝产业发展趋势分析 基于市场现状和发展动态，《报告》对生物型人工肝产业未来发展进行了专业的分析和预判，并作出如下的前景展望： 1）肝衰竭患者个体差异明显，针对患者的个性化、精准化人工肝治疗时代或将到来； 2）生物人工肝商业模式逐渐打通，建设配套完善的血液净化中心将促进行业良性发展； 3）生物型人工肝的产品可及性上升，渗透率提升后惠及更多患者，市场将持续扩容； 4）生物型人工肝的产业化进程加速，产业下游的需求扩大，将有效带动上游产业进步。 5 生物型人工肝行业投融资案例 资本的涌入将助力生物人工肝技术临床转化，加快产业化步伐。 《报告》内汇总了近年来多家生物型人工肝公司的融资进展。目前在融资进度上走在前列的企业有仝干医科、微知卓生物等。更多详细内容可参考完整版报告。 6 生物型人工肝领域公司介绍 01 仝干医科 武汉仝干医疗科技股份有限公司于2013年成立，是中国生物人工肝产业化的领军企业，公司主营业务围绕生物人工肝进行医疗器械、生物新材料、药物等系列产品开发，以及生物人工肝治疗技术推广开展。公司研发的新型HepAssis2®为全球首款进入商业化阶段的生物人工肝治疗技术，未来公司以生物人工肝项目，联合多家企业、研究机构共同布局，向着基础研发—医疗技术服务—医疗器械耗材—生物高值材料的全产业链方向发展，加速生物型人工肝的产业化进程。 02 微知卓生物 上海微知卓生物科技有限公司成立于2015年，公司拥有国际领先的细胞分化与生产技术，是一家专注于重症肝脏疾病及细胞治疗的新型生物医药技术公司。公司正在研发的Hepacure生物型人工肝，致力于为肝衰竭病患提供更好的临床解决方案。 03 乾晖生物 广东乾晖生物科技有限公司成立于2011年，是致力于“组合型生物人工肝脏”及类器官等生物科技技术和产品研发的高新技术企业。目前拥有全维度生物人工肝脏技术解决方案以及人工肝脏相关产品管线，逐步形成一中心两地市两基地的产业化格局。 04 赛立维生物 上海赛立维生物科技有限公司成立于2013年，设立于张江高科技核心园区。公司构建了新一代生物人工肝系统ALiver™，专注于为肝病患者提供全新的细胞治疗解决方案，致力于成为国际肝病细胞治疗领域的领军者。 05 壹瑞特生物 山东壹瑞特生物科技有限公司成立于2019年，总部位于中国（山东)章锦综合保税区内，致力于肝病的研究和治疗，公司拥有的ELAD生物人工肝是目前全球领先的体外肝脏辅助治疗装置，并在综保区内拥有一体化的细胞生物反应器产业化中心。 06 冠昊生物 冠昊生物科技股份有限公司成立于1999年，位于广州市，公司持续在生物材料、细胞干细胞、药业、以及先进医疗技术、产品业务领域布局。全资子公司北昊研究院依托于北京大学邓宏魁教授的CiPS技术及EPS技术，开展生物型人工肝细胞治疗技术研究。 07 Vital Therapies Vital Therapies成立于2003年，是一家生物治疗公司，致力于开发基于细胞靶向治疗肝功能衰竭的产品。公司的主要产品是ELAD系统（Extracorporeal Liver Assist Device），ELAD生物型人工肝系统以人肝癌细胞株C3A基于中空纤维反应器结合，是世界上首例以人体肝细胞为基础的生物人工肝。