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@$Kymera Therapeutics, Inc.(KYMR)$ $Arvinas Holding Company LLC(ARVN)$ $C4 Therapeutics, Inc.(CCCC)$ 

前言

Kymera专注于目标蛋白的降解领域，利用人体固有的蛋白质回收机制，来降解失调的致病蛋白质以治疗相关疾病，重点关注常规药物目前无法有效结合的致病位点。

01 基本面分析

1.1 公司基本介绍

Kymera创立于2015年，总部位于美国马萨诸塞州Watertown。公司专注于利用人体自身的天然蛋白质降解系统来选择性降解和去除致病蛋白质（Targeted Protein Degradation）。公司于2020年8月20日在纳斯达克上市（NASDAQ：KYMR），发行价20美元，募集资金为1.7亿美元，上市时市值约为8.6亿美元。

1.2 公司技术介绍

在上一期的文章中，已经详细介绍了蛋白质降解技术，具体可以参考Arvinas, Inc.一文。与传统的药物相比，蛋白质降解技术可以触达80%目前无药可及的结合靶点，优势十分明显。

蛋白质降解技术的优势，资料来源：Kymera公司公告

作为蛋白质降解技术的先行者之一，Kymera Therapeutic具备哪些优势呢？

Kymera的药物发现平台Pegasus，使公司能够高效的发现具备高度选择性的小分子蛋质降解剂。包括：（1）600种独特的E3连接酶表达图谱；（2）为结合新型E3连接酶而设计的蛋白质降解器；（3）集成了结构生物学和生物物理技术，一种三元复合物建模工具；（4）基于对体内和体外实验中PK/PD的理解，所建立的测量和预测影响蛋白质水平的各种参数的模型；（5） 针对特定患者群体和疾病，设计和优化E3与靶蛋白之间的粘合剂，并将其转化为具有最佳药剂学性能的降解剂。

PegasusTPD 平台，资料来源：Kymera公司公告

1.3 研发管线

Kymera正在利用其自主知识产权和临床前数据包迅速将多种候选药物应用于临床，主要集中在治疗严重的免疫炎症性疾病和癌症。公司专注于传统方法难以解决，且同时驱动多种严重疾病发病机制的致病靶点。Kymera目前的项目针对IRAK4、IRAKIMiD和STAT3，通过降解这些靶点，有希望治疗广泛的免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤。

公司Pipeline，资料来源：Kymera公司官网

IRAK4是介导toll样受体（TLRs）和IL-1受体（IL-1Rs）激活引发炎症的关键蛋白，也是天然免疫中最被验证的通路之一，介导的信号通路异常在自身免疫类、肿瘤类疾病中均有重要参与。目前在临床阶段的在研药物都是针对IRAK4激酶功能的，但是IRAK4自身的结构为Myddosome（一种复合物）提供支架功能并调节其装配，Myddosome 介导IL-1R和TLRs的信号通路，与多种疾病有关，包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病，是一个极受关注的靶标。因此靶向IRAK4的蛋白质降解剂有望同时消除它的激酶活性和支架功能，从而产生更佳和更广泛的功效。

IRAK4介导的信号通路，资料来源：Kymera 公司公告

IRAK4靶点小分子抑制剂在研情况，资料来源：公开资料整理

Kymera针对IRAK4的药物KT-474主要用于治疗化脓性汗腺炎、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎。预计2021年上半年申报IND。

KT-474小鼠银屑病模型试验（IL-1R/TLR驱动），资料来源：Kymera 公司公告

试验结果显示： 口服KT-474可抑制局部和全身炎症的增厚，与给药后2或4天的皮质类固醇相似。 同时，在皮肤和脾脏中，达到了至少60-70%的IRAK4降解。

KT-474非啮齿类动物模型试验，资料来源： Kymera公司公告

在临床前非啮齿类动物模型中，KT-474有着接近完全的IRAK4降解和良好的耐 受性。 作者认为，这些结果可以支持KT-474在HS和其他IL-1R/TLR驱动的炎症性疾病中的有效性和安全性，从而推动药物进入临床。

在25%的弥漫性大B细胞淋巴瘤中，MYD88突变会促进肿瘤细胞的分化和增殖。 抑制MYD88和IRF4都依赖的NFKB通路，激活IFN信号，可以使MYD88突变驱动的淋巴瘤细胞死亡，并在体内产生全面和持久的反应。 由于对两种通路均有抑制效果，KT-413有望成为第一个单药治疗MYD88突变驱动的淋巴瘤的治疗药物。

IRAK4+Ikaros/Aiolos 信号通路，资料来源： Kymera公司公告

Kymera预计于2021年下半年对KT-413申报临床。

KT-413临床前动物试验，资料来源： Kymera公司公告

KT-413在口服和静脉给药的方式下都有活性。在3mg/kg的剂量下，IRAK4和Ikaros的最大降解率超过90%。

STAT3是一类转录因子，促进不同组织的生长、分化以及组织细胞死亡，被认为在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中发挥致癌作用。STAT3通过JAKs和非JAKs介导的机制由细胞因子和生长因子受体激活，JAK-STAT通路在肿瘤学和免疫肿瘤学中的高度有效性也已经得到许多文献的支持。

JAK-STAT 信号通路，资料来源： Kymera公司公告

在临床前的动物试验中，针对血液瘤模型和实体瘤模型都有不错的效果。

弥漫性组织淋巴瘤动物试验，资料来源： Kymera公司公告

间变性大细胞淋巴瘤动物试验，资料来源： Kymera公司公告

结直肠癌动物试验，资料来源： Kymera公司公告

02 资本市场

2.1 融资情况

据 公开信息统计，Kymera在一级市场总共筹集了1.97亿美元，主要投资方为Atlas Venture，同时6 Dimensions Capital（通和毓承）、辉瑞等也参与了投资。

Kymera一级市场融资情况，资料来源：公开资料整理

Atlas Venture是一家早期风险投资公司，目前主要在美国范围内投资生命科学创业公司，资金规模超过30亿美元。 目前的投资组合包括了基因编辑公司Intellia Therapeutics； 肿瘤公司Bicycle Therapeutics， Replimune， Surface Oncology和Unum Therapeutics； 自身免疫疾病公司Nimbus Therapeutics和Padlock Therapeutics； 抗感染药公司Spero Therapeutics； 合成生物公司Synlogic等明星企业 。

2.2 财务情况

截至目前，Atlas Venture仍持有Kymera 20%以上的股份，礼来、辉瑞、通和毓承等也各仍持有公司5%左右的股份。

Kymera股权结构，资料来源： Kymera公司公告

截至2020年9月30日，Kymera账上现金、国债和市场化证券近5亿美元，净资产2.95亿美元。根据Kymera公告，目前的资金可以支持公司的支出到2025年。

Kymera资产状况，资料来源： Kymera公司半年报

03 小结

作者认为，蛋白质降解疗法是目前最有前景的新治疗方法之一，可以极大的满足临床需求。但是作为一种新疗法，目前只有Arvinas的产品进入了临床I期，仍面临成药性的风险。随着越来越多的科学家、产业界人士和风投机构进入到这一领域，产品优化的速度肯定会越来越快。因此，作者仍然相信，在蛋白质降解这一领域，将会诞生不止一家伟大的药企。