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$和誉-B(02256)$

药物名称：Pimicotinib

CAS:2253123-16-7

研发代号：ABSK021

原研公司：Abbisko Therapeutics和誉医药

适应症：腱鞘巨细胞瘤

2024年11月12日，Merck宣布，在研药物pimicotinib的III期MANEUVER试验达到了主要终点，显示腱鞘巨细胞瘤患者的客观缓解率显著改善。在第25周，pimicotinib组的客观缓解率为54.0%，而安慰剂组为3.2%（p<0.0001）。MANEUVER试验中，pimicotinib耐受性良好，安全性与先前报道的数据一致，没有证据表明存在胆汁淤积性肝毒性。1.6%（n=1）接受pimicotinib治疗的患者出现治疗相关不良事件导致停药；7.9%（n=5）的pimicotinib治疗患者发生治疗相关不良事件导致剂量减少。

MANEUVER是一项III期、随机、安慰剂对照、双盲、多区域研究。本研究由三个部分组成。在第一部分中，符合条件的参与者将以2:1的比例随机接受pimicotinib 50mg QD或匹配的安慰剂，为期24周（28天周期）。第2部分是一个开放标签治疗阶段，所有进入该阶段的参与者将接受开放标签pimicotinib治疗，直到24周给药完成或退出研究。完成第2部分的参与者可以选择进入开放标签延长治疗阶段，即第3部分，这有利于延长治疗。此外，在第一部分完成后，研究者或指定的现场工作人员将邀请患者参加可选的定性访谈。该机动研究正在多个地区进行，包括亚洲、北美和欧洲。

Pimicotinib于2022年7月（国家药品监督管理局）和2023年1月31日（美国食品药品监督管理局）被授予突破性疗法认定，于2024年1月15日被欧洲药品管理局授予孤儿药认定，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤患者。

2023年12月，和誉医药Abbisko Therapeutics与Mreck达成商业化协议，加强肿瘤产品组合,该协议将授予Mreck在中国内地、中国台湾、中国香港和中国澳门的Pimicotinib商业化许可，并拥有全球其余市场的选择权。

phase 1b（NCT04192344）

标题Efficacy and safety profile of pimicotinib (ABSK021) in tenosynovial giant cell tumor (TGCT): Phase 1b update

结果：截至2022年12月31日，49名TGCT患者入组，其中37名患者接受50mg QD治疗，12名患者接受25mg QD治疗。中位年龄39岁（范围19-76岁），男性40.8%。肿瘤部位以膝关节（53.1%）、髋关节（18.4%）和踝关节（12.2%）为主。31名患者既往至少接受过一次手术，1名患者既往接受过探索性全身治疗（Anlotinib）。中位治疗持续时间为7.9个月（范围：0.4-12.5个月），89.8%的患者仍在接受治疗。基于RECIST 1.1的IRC结果显示，50mg QD组的ORR为77.4%(24/31，包括2个CR)，25mg QD组的ORR为40%（4/10，包括1个CR）。大多数缓解在25周内实现，两个队列的中位DOR均未达到。50 mg QD组第13周膝关节屈曲范围较基线平均改善30.2度（n = 13，范围：2,105），25 mg QD组4.8度（n = 5，范围：- 12,24）。在第25周时，基于BPI-30的应答比例在50mg QD组为66.7%(16/24)，在25mg QD组为60%(3/5)，并且僵硬的趋势相似。大多数治疗相关不良事件为1级或2级。报告4例3/4级TEAE（2例与药物相关），其中1例3级严重治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件（20%）包括LDH升高（75.5%）、CPK升高（67.3%）、a-HBDH升高（63.3%）、AST升高（42.9%）、淀粉酶升高（26.5%）、ALT升高（24.5%）、瘙痒（20.4%）和皮疹（20.4%）。没有发色改变或严重肝损伤的报道。CPK和转氨酶升高无症状，在药物中断后迅速恢复。在稳定状态下，与25 mg QD相比，50 mg QD导致Cmax和cthrough升高约2倍，与升级阶段的结果一致。在两个队列中均观察到显著的PD变化，如血浆CSF-1水平升高，非经典单核细胞和c端端肽（CTx）减少。CSF-1和CTx的基线变化显示与pimicotinib血浆浓度相关。

结论：pimicotinib在50mg QD和25mg QD均具有显著的抗肿瘤活性、良好的安全性和PK谱，且无明显的肝毒性。PD生物标志物的变化表明在TGCT患者中有明显的CSF-1R抑制作用。来自50 mg QD队列的最新数据显示，在较长的治疗时间内，ORR更高，持续改善，这支持了pimicotinib在3期研究中的进一步评估。

标题Updated efficacy and safety profile of Pimicotinib (ABSK021) in tenosynovial giant cell tumor (TGCT): 1-year follow-up from phase 1b

结果:

1.患者临床特点

截至2023年5月31日，共有56例TGCT患者入组，其中44例为50 mg QD组，12例为25 mg QD组。中位年龄39岁（范围：18-76岁），41.1%为男性。肿瘤主要位于膝关节（48.2%）、髋关节（16.1%）和踝关节（10.7%）。在入组前，32名患者（57.1%）至少接受过一次肿瘤切除手术。

2.疗效数据

与去年CTOS报告的6个月数据相比，观察到持续的改善，基于RECIST 1.1（RES）的IRC显示，50 mg QD队列的ORR为87.5%(28/32，包括3个CR)，25 mg QD队列的ORR为66.7%（8/12，包括2个CR）。在前6个月达到PR的16例患者中，有随访数据，其中15例（93.8%）在6个月后持续这种缓解。在前6个月达到SD并有随访数据的5例患者中，4例（80%）患者在6个月后改善为PR。两组的中位DOR均未达到。在1年的随访中，观察到两个剂量组在活动范围、僵硬度和疼痛方面的持久改善。

3.安全数据

延长随访表明，Pimicotinib耐受性良好，中位治疗时间为12.2个月，最长治疗时间为17.5个月。83.9%的患者仍在接受治疗。大多数不良事件为1至2年级。最常见的药物相关不良事件（≥15%）包括LDH升高（80.4%）、CPK升高（67.9%）、α-HBDH升高（62.5%）、AST升高（42.9%）、淀粉酶升高（30.4%）、ALT升高（25.0%）、瘙痒（21.4%）、皮疹（19.6%）、面部水肿（19.6%）和血脂异常（19.6%）。未见发色改变及严重肝损伤，同时血酶升高无症状，在预期范围内，停药后迅速恢复，均与既往观察一致。与6个月内的数据相比，总体安全性基本保持一致，在延长随访期间没有出现明显的不良事件。

结论：Pimicotinib具有显著的抗肿瘤疗效和良好的安全性。随着治疗时间的延长，观察到肿瘤持续缩小的患者数量增加，Pimicotinib安全性好，无明显肝毒性。目前的数据表明TGCT患者具有持久的治疗效果，表明长时间暴露可能是一种最佳的治疗方法。此外，一个单独的既往抗csf -1/CSF-1R治疗的队列正在进行中，以评估其安全性和抗肿瘤活性。

$和誉-B(02256)$