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2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本次ASH盛会上，北京大学人民医院莫晓冬教授代表其团队以口头报告形式分享了CSF-1R小分子抑制剂匹米替尼治疗慢性移植物抗宿主病的最新临床研究成果（Abstract#99），为该并发症未来的治疗提供了新的思路与可能。《血液时讯》特邀莫晓冬教授进行深度解读，以期为读者全面展现这项研究的亮点及其对临床实践的重要启示。

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研究内容

慢性移植物抗宿主病（cGvHD）经1种或多种治疗后应用匹米替尼（Pimicotinib，ABSK021）的有效性和安全性II期研究

O438 A Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pimicotinib (ABSK021) in Chronic Graft Versus Host Disease (cGvHD) after 1 or More Lines of Systemic Treatment

背景：异基因造血干细胞移植后，慢性移植物抗宿主病（cGvHD）是导致其晚期并发症和死亡的主要原因。CSF-1R驱动的巨噬细胞信号传导在炎症和纤维化发病中起关键作用，而纤维化是慢性移植物抗宿主病重要的病理特征。因此，阻断该信号传导可能有助治疗慢性移植物抗宿主病。匹米替尼（Pimicotinib）是一种口服、高选择性且高效的小分子CSF-1R抑制剂，已在巨噬细胞驱动的腱鞘巨细胞瘤中显示出疗效，也可能具有潜在治疗慢性移植物抗宿主病的能力。本文报告了首项评估口服CSF-1R抑制剂匹米替尼在慢性移植物抗宿主病治疗中应用的初步结果（NCT06186804）。

方法：这是一项II期、开放标签、多中心研究，旨在评估匹米替尼在经≥1线的前期治疗失败的成人慢性移植物抗宿主病患者中的安全性和有效性。本研究分为两部分：A部分包括剂量递增和补充队列，旨在确定推荐剂量（RDs），B部分将在推荐剂量下治疗更多患者。所有患者均接受匹米替尼QD（每日一次），以28天为一个周期重复给药。主要有效性终点是根据2014年美国国立卫生研究院（NIH）共识标准定义的6个月内的客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、器官缓解率、Lee氏症状量表（LSS）评分、无治疗失败生存期（FFS）、药代动力学（PK）和药效学（PD）。

结果：截至2024年11月22日，共入组47例患者。在A部分，评估了4个剂量水平，包括5mg（n=1）、10mg（n=3）、20mg（n=13，包括9例来自补充队列的患者）和25mg（n=3）。未观察到剂量限制性毒性，因此选择20mg作为推荐剂量，之后B部分入组了27例患者。

患者中位年龄为35岁（范围：20-63岁），60%为男性。从慢性移植物抗宿主病诊断到入组的中位时间为27个月（范围：1.4-140.6个月）。57%的患者患有重度慢性移植物抗宿主病。患者接受过中位4线的前期系统性治疗（范围：1-9种），包括芦可替尼（67.9%，n=19）、伊布替尼（10.7%，n=3）和贝舒地尔（3.6%，n=1）；基线时中位受累器官数为4个（范围：1-7个）。在数据截止时，中位治疗持续时间为12周（范围：1-65周），63%的患者仍在接受治疗。

在可评估疗效的患者中，所有剂量水平（5mg：1/1，100%；10mg：2/3，67%；20mg：25/39， 64%；25mg：1/3，33.3%）均观察到治疗反应，整体ORR达63%。在既往接受过伊布替尼和芦可替尼治疗的患者中也观察到治疗反应。所有可评估的器官均观察到治疗反应。患者的中位至缓解时间为4周，目前中位缓解持续时间和无失败生存期均未达到。41%的患者报告Lee氏症状量表评分的改善≥7分。

在20mg剂量下，不仅在炎症为主的器官（下消化道：50%、 上消化道40%、口腔：33%、眼睛：24%、肝脏：15%）中观察到治疗反应，还在纤维化为主的器官（包括关节/筋膜50%、食道：50%、皮肤：23%，其中1例硬皮病患者获得缓解）中也观察到治疗反应。此外，随时间推移发现肺功能有所改善，截止2024年11月，有2例患者获得肺功能FEV1评估治疗反应（1例治疗后FEV1增加11%，另外1例治疗后FEV1恢复到正常水平），另外有4例患者获得肺部症状评分的治疗反应，气短症状明显好转。

匹米替尼耐受性良好，最常见的TRAEs（≥10%）包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（32%）、乳酸脱氢酶（LDH）升高（21%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（21%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（17%），肌酸激酶（CK）升高（17%）和碱性磷酸酶（ALP）升高。这几种血清酶学水平升高，主要为1级，这些升高或与匹米替尼抑制CSF-1R后减少了巨噬细胞和肝脏枯否（Kuffer）细胞对上述酶学的清除有关，而非引起肝脏或其他终末器官的直接损伤。

慢性移植物抗宿主病患者的药代动力学（PK）特征与其他适应症相似。观察到显著的药效学（PD）变化，包括非经典单核细胞减少和血浆CSF-1水平升高。

结论：匹米替尼优异的有效性和安全性结果提示其存在成为慢性移植物抗宿主病的新型有效治疗药物的巨大潜力，特别是针对经过多线前期治疗的患者，满足重要的医疗需求的同时，其口服给药的方式也将为患者提供一种更加便捷的治疗选择。

专家访谈

血液时讯

01

《肿瘤瞭望-血液时讯》

慢性移植物抗宿主病（cGvHD）严重影响异基因造血细胞移植患者的预后，目前治疗手段有限。您选择研究匹米替尼（Pimicotinib）在 cGvHD 治疗中的作用，是基于怎样的考虑？其作为 CSF-1R 抑制剂，相较于其他治疗靶点或药物，有哪些潜在优势？

莫晓冬教授：cGvHD是异基因造血干细胞移植后长期生存患者面临的最重要并发症之一。其主要病理特征之一是纤维化的形成，这种纤维化会导致脏器功能发生不可逆的损伤。传统的免疫治疗方法在抑制纤维化方面效果相对较弱，难以有效逆转纤维化进程。CSF-1R抑制剂匹米替尼在纤维化抑制方面展现出独特优势，因此我们在cGvHD的治疗中选择了这一药物，以期能够为患者带来更好的治疗效果。

02

《肿瘤瞭望-血液时讯》

研究结果显示匹米替尼在不同严重程度 cGvHD 患者及既往接受不同治疗患者中均有一定疗效，且对多种器官有效，同时安全性良好。您认为这些结果中最值得关注的亮点是什么？这对于临床实践中 cGvHD 的治疗策略有何启示？

莫晓冬教授：从这项研究来看，匹米替尼作为CSF-1R抑制剂在cGvHD的治疗中展现出了广泛的有效性，各个受累器官均可观察到其治疗效果，如消化道和呼吸道等。因此，从这一角度来看，匹米替尼不仅能够针对纤维化，还能够通过包括控制炎症在内的多种途径来逐步改善cGvHD，体现了多靶点的治疗作用。

此外，传统的免疫制剂会抑制T细胞或B细胞的功能，往往伴随着较高的感染风险和复发风险。匹米替尼的作用机制与传统的免疫抑制剂存在差异，可从免疫调节的角度进行治疗，降低了治疗后感染和血液肿瘤复发的风险，安全性良好。因此，匹米替尼作为一种新型CSF-1R抑制剂，为cGvHD患者提供了新的治疗选择。

03

《肿瘤瞭望-血液时讯》

该研究发现匹米替尼治疗后有血浆 CSF -1 水平升高等变化。请问这些变化如何与匹米替尼在 cGvHD 中的治疗作用相关联？在临床应用中，是否可以通过监测这些指标来指导治疗或评估预后？

莫晓冬教授：从药理学角度来看，匹米替尼确实能够有效地抑制CSF-1R通路。根据目前的研究结果，未来的确有可能采用血浆CSF-1等指标的变化作为判断、预测匹米替尼治疗效果的生物标记，然而这尚需进一步的临床研究来验证。

莫晓冬教授

北京大学人民医院

医学博士

北京大学人民医院血液科主任医师，副教授

博士研究生导师

北京市“青年拔尖人才”

北京市“高层次创新创业人才”

北京市通州区“杰出青年科技人才”

第一/通讯作者发表SCI论文70余篇

中国医药教育协会转化医学专委会委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植专委会委员

作为主要完成人获国家科学技术进步奖二等奖、中华医学科技奖一等奖、教育部科学技术进步奖一等奖等奖项

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