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$和誉-B(02256)$

1. MANEUVER试验达终点

2. 被人忽略的TGCT

3. 同类最佳的CSF-1Ri

4. 明牌cGVHD

5. 结语

1. MANEUVER试验达终点

2024年11月12日，和誉医药宣布CSF-1R抑制剂Pimicotinib在治疗TGCT（腱鞘巨细胞瘤）的国际多中心3期MANEUVER试验达到了主要终点。

●MANEUVER研究达到主要终点，25周ORR为54.0%，而安慰剂组为3.2%（p＜0.0001）

●在所有关键次要终点（包括疼痛和僵硬）方面也取得了有统计学意义和临床意义的显著改善    

●每日一次口服Pimicotinib的治疗耐受性良好，因治疗相关不良事件而终止治疗的比例极低

●Pimicotinib 1b期最新研究结果显示，其最佳ORR达85%，中位治疗持续时间达到20个月

MANEUVER试验是全球首个在亚欧美开展的，针对TGCT患者达到3期临床终点的国际多中心试验。

作为一款同类最佳的药物，且其所治疗的TGCT是一个尚未被充分满足的市场，人们对它的前景感到陌生，未来充满空白，潜力缺乏锚定似乎是一件十分合理的事。

下面借此机会，描绘下MANEUVER试验达终点背后的临床意义及市场机会。

2. 被人忽略的TGCT

TGCT每年在美国新增1.4万-1.8万人，其中有2%的患者不适合手术治疗，经过手术治疗后复发的患者有2千-2.4千人。对于不适合手术或手术后复发的、需要接受全身性治疗的患者，美国每年新增大约1.3千-1.4千人，存量患者大约在8千人左右。    

TGCT美国流行病学（来源：DCPH公司介绍）

作为一种罕见的慢性病，8千人的患者数量足以撑起十亿美元以上的市场规模。如治疗法布里病的Fabrazyme、治疗低磷酸酯酶症的Strensiq和预防遗传性血管水肿的Takhzyro等，这3款十亿美元品种所对应的患者规模都在万人以下。

然而这一模式却不适用于TGCT，因为这种疾病一直以来缺少了一款安全有效的药物。

2019年8月，美国FDA批准了首款用于治疗TGCT的药物Pexidartinib，然而由于其具有可能出现致死性肝损伤的安全性问题，受到了REMS项目的严厉管制，既限制了新增患者的使用，也缩短了正在服药患者的治疗时长。

自上市以来已有5年时间了，截至最新的销售数据显示，Pexidartinib最新季度销售额仅为1千1百多万美元，最近连续四个季度的销售额合计不到4千万美元。

更要命的是，持证上岗的Pexidartinib，在美国TGCT市场份额的占领上，远低于超适应症用药的伊马替尼。

TGCT美国市场份额（来源：DCPH公司介绍）

受到冷落的应该是风险获益比低的药物Pexidartinib，而不应该是TGCT这一未被满足的治疗市场。

若按照上图所述的Pexidartinib美国市场份额占比来推算，美国的TGCT药物市场规模已经达到2.7亿美元，这代表了一堆差劲药物的市场情况。

哪怕Pexidartinib再怎么差劲，它的季度销售额仍在创新高，销售峰值还没达到，这背后反映的是TGCT患者群体极大的未被满足需求，危险系数这么高的药物，TGCT患者仍不得不冒险尝试。    

Pexidartinib季度销售额（单位：十亿日元；丰硕创投整理）

而在中国市场，每年新发6万患者，存量患者达到30万，目前尚未获批针对TGCT的药物，不管年治疗费用是多少万，其背后的市场空间是难以想象的。

TGCT中美欧流行病学（来源：和誉医药公司介绍）

当关节破坏和疼痛长时间折磨着身体，当关节肿胀僵硬和活动受限长期遭受异样的眼光和对待，这受得了么？

受不了就只能服药了。

和现有药物相比，若有一款起效快、有效率高、治疗彻底、耐受性好、停药率低、依从性好、长期获益持续扩大和超长治疗时长的新型TGCT药物，那么愿意服药的TGCT患者群体可能会翻一番，用药时长也可能会翻一番，整个TGCT市场规模从现有的2.7亿美元，翻到10亿美元以上，也是情理之中的事。

3. 同类最佳的CSF-1Ri

除了持证上岗的Pexidartinib之外，近一年新增2款CSF-1R抑制剂在TGCT适应症上达到了3期临床终点，分别为Vimseltinib和Pimicotinib，最新的数据显示，Pimicotinib是目前同类最佳的CSF-1R抑制剂。

下面重点分析下Vimseltinib和Pimicotinib。

起效快

对于疼痛或关节受限的TGCT患者，最迫切的需求就是要快速控制症状。

目前TGCT药物的3期临床试验主要终点为25周ORR（RECIST v1.1），但25周略长，要想观察药物的起效快慢，可以看13周甚至更早期的ORR。

2021年ESMO会议上披露了Vimseltinib的1期剂量递增数据，从下图可知，可评估的患者为32名，不到2月的时候，ORR为28%（9/32），不到4月的时候ORR为37.5%（12/32），不到6月的时候ORR为47%（15/32），截止当时随访日期ORR为50%（16/32）。

Vimseltinib在2021 ESMO上的1期数据（来源：DCPH公司介绍）

2022年ESMO会议上披露了Vimseltinib的2期Cohort A数据（30mg BIW，同3期临床剂量一样），从下图可知，可评估的患者为46名，不到2月的时候ORR为24%（11/46），不到4月的时候ORR为33.6%（15/46），不到6月的时候ORR为39%（18/46），截止当时随访日期ORR为53%（24/46）。

Vimseltinib在2022 ESMO上的2期数据（来源：DCPH公司介绍）

2022年CTOS会议和公司解读会上，和誉医药披露了Pimicotinib的1b期试验数据（50mg QD，同3期临床剂量一样），从下图可知，可评估的患者为25名，13周的ORR为48%（12/25），远高于Vimseltinib（30mg BIW）在不到4月时的33.6%。

Pimicotinib在2022 CTOS和公司解读会上的1b期数据（来源：和誉医药公司介绍）

有效率高

25周ORR（RECIST v1.1）作为监管主要终点，它的数值越高，代表在25周内能够使得更多患者获益。

2023年Vimseltinib 的3期MOTION试验顶线数据显示，25周ORR（RECIST v1.1）为40%（33/83）。

Vimseltinib 3期MOTION试验顶线数据（来源：DCPH公司介绍）

2024年Pimicotinib的3期MANEUVER试验顶线数据显示，25周ORR（RECIST v1.1）为54%（34/63），比MOTION试验高出了14%。    

Pimicotinib 3期MANEUVER试验顶线数据（来源：和誉医药公司介绍）

治疗彻底

Vimseltinib在2023年的CTOS会议上更新了2期Cohort A数据（30mg BIW），中位治疗持续时间为21.0个月，可评估患者数为45名，ORR为64%（29/45），CR为2.2%（1/45）。

Pimicotinib在2024年的CTOS会议上更新了1b期数据（50mg QD），中位治疗持续时间为20.67个月，可评估患者数为40名，ORR为85%（34/40），CR为17.5%（7/40），远高于Vimseltinib的2.2%。    

耐受性好

耐受性直接影响了患者的长期疗效和用药时长。

2023年Vimseltinib 的3期MOTION试验顶线数据显示，发生率在5%及以上的≥3级TEAE有CPK升高10%（8/83）和高血压5%（4/83），而Pimicotinib的3期MANEUVER试验顶线数据只有1项发生率在5%及以上的≥3级TRAE，那就是CPK升高。

同时Vimseltinib出现3级外周水肿、面部水肿，而Pimicotinib未出现3级水肿。

停药率低

因AE导致的剂量调整直接影响了患者的长期疗效和用药时长。

Vimseltinib因TEAE导致剂量减少为42%（35/83），而Pimicotinib为7.9%（5/63），Pimicotinib优势相当明显。

Vimseltinib因TEAE导致停药为6%（5/83），而Pimicotinib为1.6%（1/63），Pimicotinib优势相当明显。    

依从性好

服药便不便利直接影响了患者的长期用药意愿。

由于耐受性的问题，Vimseltinib在1期剂量探索阶段做了很多探索，又负荷剂量，又每日一次，又每周一次或两次，最终才选定30mg BIW这么一个不常见且不太好按时遵从的服药时间。

Vimseltinib在2020 CTOS上的1期数据（来源：DCPH公司介绍）

基于优异的PK/PD和耐受性，Pimicotinib的1期剂量探索就便捷许多，最终选定50mg QD这么一个口服药物最常见且最方便的服药时间。    

Pimicotinib在2022 CTOS和公司解读会上的1b期数据（来源：和誉医药公司介绍）

长期获益持续扩大

随着治疗时间的延长，过去未曾缓解的患者可能会获得缓解，这样的特性，同时在Vimseltinib和Pimicotinib有体现，但Pimicotinib所需的时间会更短，让更多患者及早获益。

Vimseltinib在2022年的ESMO会议上披露了2期Cohort A数据（30mg BIW），中位治疗持续时间为9.8个月，最佳ORR为53%（24/45）。    

Vimseltinib在2022 ESMO上的2期数据（来源：DCPH公司介绍）

Vimseltinib在2023年的CTOS会议上更新了2期Cohort A数据（30mg BIW），中位治疗持续时间为21.0个月，最佳ORR为64%（29/45）。

Vimseltinib在2023 CTOS上的2期数据（来源：DCPH公司介绍）

Vimseltinib的中位治疗持续时间延长11个月，最佳ORR增加了11%。    

Pimicotinib在2023年的ASCO会议上更新了1b期数据（50mg QD），中位治疗持续时间为9.3个月，最佳ORR为77.4%（24/31）。

Pimicotinib在2023年的CTOS会议上更新了1b期数据（50mg QD），中位治疗持续时间为13.6个月，最佳ORR为87.5%（28/32）。

Pimicotinib的最佳ORR增加了10%，仅需中位治疗持续时间延长3个月，并且1年多治疗持续时间所达到的最佳ORR比Vimseltinib近2年的时间所对应的ORR，要高出20%以上。

Pimicotinib在2024年的CTOS会议上更新了1b期数据（50mg QD），中位治疗持续时间为20.67个月，最佳ORR为85.0%（34/40）。随着治疗时间的延长和患者数扩大，最佳ORR基本稳定在80-90%。

超长治疗时长

随着中位治疗持续时间的延长，Pimicotinib仍然服用药物的患者比例要远高于Vimseltinib。

Vimseltinib在2021年的ESMO会议上更新了2期Cohort A数据（30mg BIW），中位治疗持续时间为1.9个月，可评估患者数为18名，仍在服药的患者比例为83%。

Vimseltinib在2022年的ESMO会议上更新了2期Cohort A数据（30mg BIW），中位治疗持续时间为9.8个月，可评估患者数为45名，仍在服药的患者比例为61%。    

Vimseltinib在2023年的CTOS会议上更新了2期Cohort A数据（30mg BIW），中位治疗持续时间为21.0个月，可评估患者数为45名，仍在服药的患者比例为48%。

Pimicotinib在2023年的ASCO会议上更新了1b期数据（50mg QD），中位治疗持续时间为9.3个月，可评估患者数为31名，仍在服药的患者比例为89.8%。

Pimicotinib在2023年的CTOS会议上更新了1b期数据（50mg QD），中位治疗持续时间为13.6个月，可评估患者数为32名，仍在服药的患者比例为83.9%，远高于Vimseltinib的61%（9.8个月）。

Pimicotinib在2024年的CTOS会议上更新了1b期数据（50mg QD），中位治疗持续时间为20.67个月，可评估患者数为40名，仍在服药的患者比例为69.0%，远高于Vimseltinib的48%（21.0个月）。

按照这个衰减速度，Pimicotinib仍在服药的患者比例要降至50%，或许要等到3年还是4年？

4. 明牌cGVHD

目前FDA在2017年至今批准了4款药物用于治疗cGVHD，分别为BTK抑制剂ibrutinib（未披露cGVHD销售额）、ROCK2抑制剂belumosudil（2024前9个月cGVHD销售额为3.38亿欧元）、JAK抑制剂ruxolitinib（2024前9个月cGVHD和aGVHD销售额为3.5亿美元）和CSF-1R抗体axatilimab（刚获批）。    

若对TGCT这一尚未被充分开拓的市场存在疑惑的话，那么对最新获批药物市场至少在9亿美元以上的cGVHD这一明牌市场，是不会担心未来市场空间的，唯一担心的是，Pimicotinib在cGVHD上是否同类最佳？

在2024年ASH会议上的早期数据显示，Pimicotinib是潜在同类最佳。下面分析下Pimicotinib推荐剂量20mg QD的数据。

起效迅速，快速获得患者的认可，若药物迟迟未生效，患者会丧失信心，终止治疗。

Pimicotinib的中位首次缓解时间为4周，与ibrutinib的30天、ruxolitinib的3周相当，迅速于axatilimab的1.5个月和belumosudil的1.8个月。

有效性相当或潜在最佳。另外4款cGVHD药物的6个月/24周ORR范围在67%-75%，而Pimicotinib在中位治疗时间15周的时候，ORR就达到了64%（25/39），随着治疗时间延长，未来有可能超过75%。

整体的安全性概况也是目前同类竞品中表现最佳的。Pimicotinib因AE停药率方面为0（0/40），其余4款同类竞品在6.3%~24%，其中ibrutinib最高；Pimicotinib因AE减少剂量发生率为0（0/40），其余4款同类竞品在8%~27%（belumosudil未披露），其中ruxolitinib最高；Pimicotinib因AE中断剂量发生率为18%，其余4款同类竞品在23%~44%（ibrutinib未披露），其中axatilimab最高；SAE方面，Pimicotinib为21.4%（所有剂量组，20mg及以上占绝大多数），其余4款同类竞品在33%~64%，其中最高为ibrutinib。    

细分AE上Pimicotinib同样是表现十分突出的。Pimicotinib没有ibrutinib常见的≥3级AE腹泻，及值得重点关注的房颤问题；Pimicotinib没有belumosudil潜在致命性多器官衰竭和感染；Pimicotinib没有ruxolitinib的血液毒性（如贫血）；Pimicotinib没有axatilimab特有的抗体药物过敏症，在FDA label里，axatilimab的ADA发生率为33.7%（93/276），这类人群更容易出现药物过敏，如出现Nab的这类人群的药物过敏率26%（13/50）。

结语

过去我们对TGCT药物的市场认识，是建立在一堆十分差劲的药物上面，市场份额最高的伊马替尼，有效率只有19%；唯一持证上岗的药物Pexidartinib，无论他的毒性有多可怕，凭借是目前有效率最高的药物（38%），受不了疾病困扰的TGCT患者仍旧会冒险尝试。

这堆差劲的药物所建立起的TGCT药物市场规模仅在2.7亿美元左右，但是新一代高选择性CSF-1R抑制剂Vimseltinib的出现，已经让制药界对TGCT药物市场的认识拔高了一个层次。

2024年4月，小野制药以24亿美元收购Deciphera公司，该新闻稿提到了3款药物，处于商业化阶段的KIT抑制剂Ripretinib、处于NDA阶段的CSF-1R抑制剂Vimseltinib和处于1期临床阶段的ULK抑制剂DCC-3116。毋容置疑，处于后期阶段的Ripretinib和Vimseltinib占估值构成的绝大部分，若简单划算，Vimseltinib的估值可能在10亿美元左右。

随着MANEUVER试验的顶线数据读出，Pimicotinib作为目前同类最佳的CSF-1Ri，在起效速度、有效程度、有效深度、耐受性、停药率、依从性、长期获益和长期治疗时长上，都胜于Vimseltinib，它的价值是难以估量的，或许制药界对TGCT药物市场的认识还得再拔高了一个层次。放在以往，TGCT患者能手术，就尽量手术，那随着Pimicotinib出现之后，或许就转变成能吃药就少挨刀子，临床实践都改变了。

而在今年10月默克召开的2024资本市场日，新闻稿里唯一提到的肿瘤药物就是Pimicotinib，它的重要性，默克早已用实际行动来展示了。

若对存量市场感人的TGCT适应症提不起兴趣的话，那么对存量市场已然在9亿美元以上的cGVHD这一适应症，大家的关注度会更高。

在今年11月，Royalty Pharma花了3.5亿美元预付款，换取了axatilimab在美国的净销售额13.8%的专利许可费，直到达到2.35倍数后，Syndax公司才停止支付。这是行业最领先之一的drug hunter对axatilimab的最新价值判断，仅从美国市场来看，axatilimab就已经是近10亿美元的品种了。

最新的2024 ASH会议上，Pimicotinib已用数据证明了自己在cGVHD具有同类最佳的潜力，随着试验时间的延长，相信它的一些有效性指标会得到进一步提升和成熟。

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