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@$Beam Therapeutics, Inc.(BEAM)$ $CRISPR Therapeutics AG(CRSP)$ $Editas Medicine, Inc.(EDIT)$ 

前言

Beam专注于采用碱基编辑技术来精准治疗重大疾病，通过使用其独特的化学反应，在目标基因序列上定点改造单个碱基，实现基因表达、沉默或同时进行多重编辑。

01 基本面分析

1.1 公司基本介绍

Beam创立于2017年，总部位于美国马萨诸塞州Cambridge，是全球首家利用单碱基编辑技术开发精准基因药物的创新公司，能够对基因中的单个碱基进行编辑，对特定基因组进行敲除或加入，但不需要切割DNA或RNA链。 公司于2020年2月6日在纳斯达克上市（NASDAQ： BEAM），发行价17美元，上市当天市值约为8.4亿美元。

1.2 公司技术介绍

Beam的创始团队（张锋、David Liu、J. Keith Joung）几乎与Editas如出一辙，但技术路线有所不同（有关Editas和CRISPR的技术可以参考文章Editas和CRISPR）。 Beam的碱基编辑器（base editor，BE）是由两个主要成分融合而成的单一蛋白： （1）CRISPR蛋白，与guide RNA结合，可以实现对DNA的靶向能力，但是经过修饰后不会引起DNA双链断裂； （2）一种碱基编辑酶，可以对碱基进行化学修饰。 这种组合可以精准地定位和编辑单个基因。

碱基编辑器结构示意图，资料来源：Beam公司官网

根据Beam目前的进展，可以利用单碱基编辑技术将胞嘧啶C改造成胸腺嘧啶T（CBE），将腺嘌呤A改造成鸟嘌呤G（ABE）。

碱基编辑器工作原理，资料来源：Beam公司官网

单一碱基的错误，即点突变（Point Mutation），是最常见的基因突变形式，约占与疾病相关的已知遗传错误的58%，如下图所示。 Beam的碱基编辑器是理想的修复点突变的工具，可以纠正其中61%的突变（ABEs可以处理47%的点突变，CBEs可以处理14%的点突变）。 为了解决基因组中剩余的点突变问题，Beam正在积极研究开发能够进行不同化学修饰的编辑器，例如将C改为G或A改为T。

Beam碱基编辑器的应用前景，资料来源：Beam公司招股说明书

基于碱基编辑器的技术，Beam可以提供多样化的工具包，用于纠正致病点突变、修改基因以产生保护性基因变异、激活基因表达、沉默基因表达，或同时进行多个编辑。

Beam碱基编辑平台，资料来源：Beam公司官网

与现有的基因编辑方法相比，单碱基编辑的优势在于：1）在目标序列上可以实现精确、可预测和有效的基因编辑；2）无需基于模板的同源性定向修复，编辑效率高；3）可以避免双链DNA断裂的不必要后果，例如频繁的插入和缺失或更大规模的基因组重排。正如Beam首席执行官John Evans所说，如果CRISPR技术像一把“剪刀”，那么基因编辑器更像一支“铅笔”，可以修改基因中的单个字母，而不影响其他字母的顺序。

1.3 研发管线

Beam认为，没有哪一项单一的技术能够将药物输送到不同的靶器官，因此，为了充分发挥碱基编辑技术在不同适应症的全部潜力，Beam设计了三种递送方式：（1）电穿孔法：在体外使用电穿孔技术将碱基编辑器输送到血液细胞和免疫细胞，用于治疗血液类疾病和癌症；（2）纳米脂质体载体：用于递送药物至肝脏和其他潜在器官；（3）腺病毒载体：用于递送药物至眼睛和中枢神经系统。

公司Pipeline，资料来源：Beam公司官网

β-地中海贫血（TDT）和镰状细胞病（SCD）均属于血红蛋白病（Hemoglobinopathies），是一组在世界范围内广泛流行的单基因遗传性血液病。 关于血红蛋白病具体介绍可以参考CRISPR Therapeutics一文的内容。

HPFH是由HbF基因调控区（HBG1和HBG2）的单碱基变化引起的，它通过阻止一个或多个抑制蛋白的结合来增加胎儿型血红蛋白的表达。 BEAM-101利用碱基编辑，在HbF基因调控区域修改基因产生保护性突变的组合，数据显示，HBG1和HBG2的靶位点有80%的编辑，并且在人体CD34+细胞中产生了超过60%的HbF上调。

BEAM-101体外试验，资料来源：Beam 公司公告

BEAM-102是利用碱基编辑技术直接纠正β-珠蛋白基因第6位的HbS点突变，数据显示，通过进行单一的A-to-G（ABE）编辑，校正率可以达到40%-70%，已发表的研究表明，20%的HbS校正足以治愈这种疾病。与其他方法不同的是，以这种方式成功编辑的细胞将被完全纠正，不再含有镰状蛋白。

BEAM-102体外试验，资料来源：Beam公司公告

02 资本市场

2.1 融资情况

据公开信息统计，Beam在一级市场总共筹集了2.22亿美元，主要投资方为ARCH Venture Partners和F-Prime Capital。

Beam一级市场融资情况，资料来源：公开资料整理

ARCH Venture 是全球顶级风投机构，已经专注生命科学领域投资30多年，投资组合包括CRAIL、illumina、Kythera Biopharmaceuticals、药明康德、巨诺、奕安济世。 F-PrimeCapital是一家总部位于马萨诸塞州的全球风险投资公司，该公司成立于1946年，主要投资医疗保健和医疗技术领域。 作为全球大的资产管理公司之一，该公司管理资产超过2万亿美元。

2.2 财务情况

截至目前，ARCH Venture和F-Prime Capital仍然是BEAM最大的机构投资方。

Beam股权结构，资料来源： Beam公司公告

截至2020年9月30日，Beam账上现金、和市场化证券约为2亿美元，净资产也在2亿美元左右，资金状况非常健康。

Beam资产状况，资料来源： Beam公司季报

03 小 结

碱基编辑技术作为CRISPR的升级版，可以更精准的实现基因编辑，同时避免DNA双链断裂带来的问题，未来应用的前景十分广阔，但同CRISPR一样，工艺放大后可能会面临可重复性和稳定性的挑战。