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本文转载自公众号：放大灯； 作者：艾马殊 面对肆虐世界一年多的新冠疫情，疫苗是人类手中的有力武器。不过，大众的关注和赞美属于成功者，那些投入巨资和人力研制疫苗的失败者，则无人问津——即便疫苗巨头也不例外。 疫情之前，疫苗四巨头（Big Four vaccine makers）——辉瑞（Pfizer）、葛兰素史克（GSK）、默沙东（MSD）、赛诺菲（Sanofi）占据全球疫苗市场九成份额，疫苗年销售额达300多亿美元。但迄今为止，除了辉瑞，其它三家疫苗巨头表现都不如人意。 是什么拖慢了巨人们的脚步？ 既有钞能力，也有好运气 四大疫苗公司疫苗业务的营收规模及主力品种，各有所长。 为首的是总部位于英国的葛兰素史克，2019年，葛兰素史克疫苗业务营收高达94.96亿美元。其中，拳头产品带状疱疹疫苗Shingrix贡献了超四分之一的营收；美国的默沙东销售额则位居次席，疫苗业务在2019年的销售额近80亿美元，其中HPV疫苗Gardasil及Gardasil 9占比近半[1]。 你或许已经数次看到九价HPV疫苗供不应求，甚至需要摇号接种的新闻[2]。这里的HPV疫苗，就来自默沙东。Gardasil与Gardasil 9的区别在于，前者可预防4种类型的HPV病毒，后者为9种。 注：葛兰素史克及赛诺菲业绩，系按当期财报截止日汇率转换为美元。 赛诺菲和辉瑞在疫苗业务上的营收，则稍显逊色。但两家公司同样各有所长： 法国赛诺菲是全球最重要的流感疫苗供应商（准确地说，是赛诺菲旗下的疫苗业务部门赛诺菲·巴斯德。为行文便宜，下文仍简称赛诺菲）。财大气粗的美国制药巨头辉瑞，则在2009年以680亿美元的天价并购了惠氏（Wyeth），并获得了后者的13价肺炎球菌结合疫苗Prevanar 13。Prevanar 13堪称辉瑞的看家疫苗，2019年为辉瑞疫苗业务贡献了近九成的营收。 如果单看2019年的情况，四大疫苗公司之中，论销售额，辉瑞是倒数第二；论对单一疫苗品种的依赖，辉瑞也最严重。 但这些，都是新冠疫情来临之前的故事了。 2020年1月，新冠疫情爆发后，德国生物科技企业BioNTech的创始人乌古尔·萨欣（Ugur Sahin）博士迅速决定研制mRNA新冠疫苗；至2月底，BioNTech准备对4个候选疫苗进行临床前试验；3月，BioNTech就与辉瑞达成了联合开发意向[3]。 BioNTech（德国生物新技术公司，中文名多称拜恩泰科）2008年成立于德国，专注于以mRNA技术研发生物制药产品，与德国的CureVac、美国的Moderna并称mRNA疗法三巨头。值得注意的是，从2008年到2019年，BioNTech在成立的10余年间，未有产品上市。 辉瑞与BioNTech算是老朋友了。早在2018年8月，二者就针对开发mRNA流感疫苗展开合作[4]。而2020年3月这一次，辉瑞将负责候选疫苗的临床试验和参与分销，并在疫苗成功商业化之前垫付所有开发成本。辉瑞预先支付了1.85亿美元的预付款，还承诺在疫苗开发完成后再拨款5.63亿美元[4]。 辉瑞再一次动用了钞能力。 一个提供技术和产权，一个负责临床试验和分销，辉瑞和BioNTech的合作就这样开始了。2020年12月，辉瑞与BioNTech合作研发的mRNA疫苗BNT162b2获FDA紧急使用授权。 辉瑞赌赢了。 财报显示，2021年一季度，辉瑞实现了145.82亿美元的营收。而增长主要是由新冠疫苗带来的——BNT162b2一季度的销售额高达34.62亿美元，并代替了13价肺炎球菌结合疫苗，成为辉瑞最重磅的疫苗品种[5]。 研发不积极，思想有问题？ 但在辉瑞新冠疫苗推出近半年后，葛兰素史克、默沙东、赛诺菲迟迟未有新冠疫苗上市，集体哑火。 它们是真做不出疫苗吗？ 疫苗研发，没那么简单 事实上，像辉瑞这样积极从事新疫苗开发的药企，反而是异数。 疫苗研发动辄需要八到十年，乃至更长时间，投入的资金更是以数十亿乃至百亿美元计。一旦研发失败或上市后出现问题，企业将面临极大损失。赛诺菲的登革热疫苗Dengvaxia就是一个惨痛的前例： 历经近20年、约15亿美元的研发投入，2015年，赛诺菲的Dengvaxia作为全球第一个登革热疫苗上市。但Dengvaxia在菲律宾推广接种后，出现十几例儿童接种后出现重症登革热乃至死亡病例。赛诺菲从此陷入了与菲律宾政府无休止的诉讼和赔偿之中[6]。 更关键的问题是，没有人能预计突发的疫情会持续多久。 如果疫情突然结束，疫苗或许会招募不到足够的临床入组患者。更进一步，千辛万苦研制出疫苗，会失去用武之地。SARS疫苗就是一个典型的例子： 2016年，钟南山就在抗击非典十周年学术研讨会上表示，当年研发SARS疫苗非常辛苦。但研发走到后期，国内已经没有病人，所以SARS疫苗的研发便放弃了[7]。 研发耗时漫长、资金投入巨大、无法预测疫情走向、决策机构臃肿……种种因素导致的行业现状是：除非判定一款疫苗有极好的市场前景，制药巨头们一般并不轻易投入大量人力物力，进行一款新疫苗的开发。 躺平，还是努力亏几亿 2020年3月，葛兰素史克健康部门总监托马斯·布洛伊尔就表示，疫苗研发耗时漫长，且很难预测疫情的中长期流行情况，因此，疫苗生产只有大规模地推进才是值得的[8]。 新冠流行伊始，葛兰素史克就做了非常守成而安全的选择：直接绕开原研，选择利用自身优势，为其它公司提供疫苗佐剂。或者，更直接一点，利用资金优势投资疫苗研发企业。 为什么没有研发出新冠疫苗？ 葛兰素史克的答案其实非常简单：从头到尾，它就完全没想自研。 选择躺平的葛兰素史克，态度到了2021年才发生变化。 2021年2月3日，葛兰素史克宣布，将与生物科技创企CureVac合作。葛兰素史克的比利时工厂将代工1亿剂CureVac的候选新冠疫苗。同时，两家公司将合作研发能够应对多种变异的下一代新冠疫苗。葛兰素史克支付了7500万欧元，买下了CureVac下一代疫苗的商业化权利。如果疫苗研发达到约定的里程碑，葛兰素史克还将再支付7500万欧元[9]。 不过，葛兰素史克运气实在不好：就在6月17日，CureVac公司宣布，其mRNA新冠病毒候选疫苗2b/3期研究的第二次中期分析结果显示，有效性仅为47%，不符合预先指定的统计成功标准，这使得公司股价在盘后交易中一度暴跌逾50%[10]。 如果说后知后觉的葛兰素史克运气不佳，那么赛诺菲则还没答完卷——赛诺菲有两款新冠疫苗在研：2020年2月宣布的自研重组蛋白疫苗（正是由葛兰素史克提供佐剂），以及与Translate Bio合研的mRNA疫苗。 在研发上新冠疫苗这件事上，赛诺菲的起跑很早，它公布与Tanslate Bio的合作消息时，距离辉瑞与BioNTech官宣合作才刚刚过去10天[11][12]。 但与BioNTech不同，在mRNA技术领域，Tanslate Bio并非第一梯队选手。2021年3月，在BioNTech的新冠疫苗获批开打三月之后，Tanslate Bio终于才开启了临床Ⅰ期合并Ⅱ期临床试验[13]。至于赛诺菲自研的重组蛋白疫苗，则在2021年5月底开启临床Ⅲ期试验。赛诺菲预计，这款疫苗有望在2021年四季度上市销售[14]。 要论最“惨”的厂商，恐怕还要数默沙东。 担心疫苗研发损失的默沙东同样没有选择自研，而是选择直接购买或与他人合作开发候选疫苗和特效药。 但墨菲定律还是找上门来了。 2021年1月，由于临床数据不及预期，默沙东终止了候选新冠疫苗V590、V591的开发，转而主攻新冠特效药的研究。 坏消息到这里还不算完，到了4月，潜在特效药MK-7110的研发也被叫停[15]。 根据生物医药媒体Fierce Biotech的测算，由于连续失败，默沙东在押注上新冠疫情上的损失已有4.93亿美元[16]。 现在，默沙东所有的希望，都在“幸存”的特效药MK-4482身上了。 关于这款药的最新消息是，美东时间6月9日，默沙东与美国政府签订了协议——一旦获准紧急使用，美国政府将进行170万疗程、总额为12亿美元的采购。默沙东测算，到2021年底，该药物的产能可达1000万疗程[17]。 这意味着，在最理想的情况下，这款药物今年能为默沙东带来约70.59亿美元的营收。 行业已天翻地覆 如果将视野扩展至整个疫苗行业，我们会发现，由于新冠疫情的影响，整个疫苗行业已经发生了翻天覆地的变化。 新冠疫情来临之前，疫苗行业的总规模约为330亿美元，仅占全球制药行业的3%。2020年，全球最畅销的10款药物中，仅有一款疫苗，即前文提到的辉瑞13价肺炎结合疫苗Prevanar 13[18]。 图源 | 生物探索网站[18] 而新冠疫情到来后，疫苗不再是那个站在制药界边缘的小角色了。 西南证券测算，按较为主流的两针接种法，要在全球达成群体免疫，接种疫苗的总费用近2184亿美元[19]。这意味着，新冠疫情让全球疫苗市场的规模，增长到了原来的6.6倍。光是市场增量，就足以再造好几个疫苗巨头。 BioNTech有12年历史，Moderna也有8年历史，但在新冠疫情之前，这对难兄难弟都没有产品上市。但随着各自mRNA疫苗的问世，两家均有成为新兴疫苗巨头的态势。 Moderna在2021年一季度首次扭亏为盈：一季度实现营收19.37亿美元，净利润12.21亿美元[20]。 同样得益于新冠疫苗的销售，2021年一季度，BioNTech营收为20.48亿欧元，净利润约为11.28亿欧元（按财报截止当日汇率，分别约合24.05亿美元、13.25亿美元）。BioNTech还预计，2021年的产能将达到30亿剂，交付现有18亿剂订单后，将获得124亿欧元的营收。作为BioNTech合作伙伴的辉瑞，也已把新冠疫苗全年销售预期上调至260亿美元。 中国的疫苗公司，也成为此次新冠疫情中崛起的新势力。 以研发出灭活疫苗的北京科兴中维生物技术有限公司（以下简称科兴中维）为例—— 中国生物制药一季度财报披露，中国生物制药首季应占联营公司及一家合营公司盈利达到14.76亿元，上年同期仅249.3万元。而这里的合营公司，就是去年被中国生物制药收购了15.03%股权的科兴中维。国泰君安医药丁丹团队测算称，科兴中维一季度净利润约100亿元（约合15.26亿美元）[21]。 截至4月份，科兴中维疫苗的出货量约2亿剂。而科兴中维董事长尹卫东前不久表示，今年其产能有望提升至20亿剂[22]。虽然扩充产能会大幅增加生产成本，但即便如此，科兴中维今年的营收及利润规模已相当值得期待。 反观传统的四大疫苗公司，它们2020年的营收也不过65.75亿~95.40亿美元。 注：葛兰素史克及赛诺菲业绩，系按当期财报截止日汇率转换为美元 新兴的生物科技公司们，挑战制药巨头们尚需时日，丰富管线的建设、分销体系的建立、来自医疗人员和患者的认可……这些都并非一日之功。仅就业绩规模而言，四大疫苗公司的排序，可能要重新排排座了。 自2020年末起，全球范围内的新冠疫苗陆续获批，这意味着，等到2022年上半年各家发布财报后，新冠疫苗对各公司业绩的具体影响将一览无余。 到底谁能成为新的四大疫苗巨头？又或许，新巨头们远不止四家？ 届时就能见分晓了。 References： [1] 罗佳荣：疫苗行业专题之公司篇：深度解析全球四大疫苗巨头.广发证券研报.2020.03.08 https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202003091375997761_1.pdf?1583747342000.pdf [2] 黄琼：九价HPV疫苗“一针难求”，业内称国产最早也要到2024年.第一财经.2021.06.10 https://www.yicai.com/news/101079310.html [3] 文巧：解密BioNTech腾飞之路 从34亿到255亿的跨越.每日经济新闻.2021.11.16 http://www.nbd.com.cn/articles/2020-11-16/1548995.html [4] BioNTech官网公告：BioNTech与辉瑞签署合作协议，开发基于mRNA的预防流感疫苗 https://biontechse.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/biontech-signs-collaboration-agreement-pfizer-develop-mrna-based [5] 辉瑞2021年一季度财报 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0000078003/000007800321000065/pfe-20210404.htm [6] 沈敏：追责登革热疫苗案，菲政府拟起诉法国赛诺菲.新华社.2019.03.01 https://www.sohu.com/a/298533791_267106 [7] 薛冰妮、王道斌：钟南山：钟南山：对H7N9疫苗研制有保留意见.南方都市报.2014.04.13 http://news.sohu.com/20130413/n372550149.shtml [8] 张梦旭等：新冠肺炎疫情全球扩散，四大疫苗巨头为什么反应迟钝？环球时报.2020.03.11 https://world.huanqiu.com/article/3xNCpwqnHkU [9] 葛兰素史克官网公告：葛兰素史克将与CueVac合作，开发下一代mRNA新冠疫苗 https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-curevac-to-develop-next-generation-mrna-covid-19-vaccines/ [10] 刘蕊：德国CVAC公司新冠疫苗有效性仅47%，股价盘后腰斩.财联社.2021.06.17 https://www.jiemian.com/article/6244317.html [11] 赛诺菲官网公告：赛诺菲将与Translate Bio合作研发mRNA新冠疫苗 https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-03-27-07-00-00 [12] 辉瑞官网公告：辉瑞将与BioNTech合作研发潜在新冠疫苗 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-co-develop-potential-covid-19-vaccine [13] 赛诺菲官网：候选mRNA疫苗介绍页 https://www.sanofi.com/en/our-covid-19-vaccine-candidates/mrna-vaccine [14] 赛诺菲官网公告：赛诺菲和葛兰素史克启动COVID-19疫苗候选者全球第三阶段临床疗效研究 https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-05-27-07-30-00-2236989 [15] 默沙东官网公告：默沙东将终止潜在新冠特效药MK-7110的临床试验 https://www.msd.com/news/msd-to-discontinue-development-of-mk-7110-for-covid-19/ [16] Fierce Biotech：默克公司因放弃COVID-19药物而损失1.7亿美元. https://www.fiercebiotech.com/biotech/merck-takes-170m-charge-abandoned-covid-19-drug [17] 默沙东官网公告：默克宣布与美国政府签订molnupiravir（用于治疗轻至中度covid-19/的实验性口服抗病毒候选药物）供应协议 https://www.merck.com/news/merck-announces-supply-agreement-with-u-s-government-for-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-candidate-for-treatment-of-mild-to-moderate-covid-19/ [18] 2020跨国药企盘点：强生稳居C位，诺华制药业务全球第一，修美乐仍然“王者”.生物探索.2021.03.11 http://www.biodiscover.com/news/research/737801.html [19] 杜向阳：新冠肺炎疫苗：全面进入业绩兑现期.西南证券研报.2021.05 https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202105251493845525_1.pdf?1621949295000.pdf [20] Moderna 2021年第一季度财报 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0001682852/000168285221000017/mrna-20210331.htm [21] 许超：新冠疫苗多赚钱？关联财报揭秘科兴中维一季度利润或达100亿元.华尔街见闻.2021.05.24 https://wallstreetcn.com/articles/3631122 [22] 科兴控股董事长尹卫东：今年有能力生产20亿剂新冠疫苗.网易财经.2021.04.20 https://www.163.com/money/article/G821Q40J00258105.html -END-