呼吸科创新药物迎来蜕变之年。
近日，勃林格殷格翰（BI）宣布其同类首创药物PDE4B抑制剂那米司特片（Nerandomilast）在治疗成人特发性肺纤维化（IPF）的第二项三期试验FIBRONEER-ILD中获得成功，该药物早在2022年获得FDA授予的IPF突破性疗法认定，第一项针对IPF三期试验则是在2024年9月达到主要终点，1月24日则是获得了CDE授予的优先审评审批资格。
要知道，IPF全球已经有10年未有创新药物获得批准，而Nerandomilast的三期临床恰恰是IPF领域最大规模的临床研究，入组患者高达1177例，遍布全球30多个国家。
成王败寇？伴随着Nerandomilast的成药，竞争对手Pliant Therapeutics近日在独立数据安全监测委员会（DSMB）建议背景下公司自愿暂停了其口服小分子αvβ6与αvβ1整合素双重选择性抑制剂BexotegrastIPF的2b期BEACON-IPF试验的招募和给药，股价大跌60.59%。
过去IPF创新药物的失败屡见不鲜，其发病机制复杂、患者病情进展快以及临床时间长，这加大了创新机制药物成药的难度，同样这一特质也复现在多个呼吸科适应症的药物研发中。不过，从艰难险阻中突围而出的“Lucky Molecule”，必然是重磅炸弹的胚子。
（2014年以来开展III期随机临床试验的IPF药物 图源：医学界呼吸频道）
01 超级定律：呼吸科出大药
如今全球将大量研发经费和时间聚焦在肿瘤领域，每个细分大赛道内卷程度较高，而从美国致死数量前十的疾病分类看，慢性下呼吸道疾病排名第五位，排除意外伤害以及心血管疾病（CVD）、卒中可归为心脑血管疾病一类，实际排名应在第三，危害巨大并伴随着蓝海市场机会。
值得注意的是，不同于心血管疾病和大部分癌症，呼吸科疾病往往病程较长（慢病熟属性），也就是说患者用药时间足够长，所以呼吸疾病广谱用药往往能够创出极高的销售峰值，布地奈德类的糖皮质激素便是一个典型的例子。
据弗若沙利文分析显示：从全球主要呼吸系统疾病发病率看，除下呼吸道感染外，哮喘、间质性肺病和慢性肺阻塞（COPD）位居呼吸慢病发病率前三位，全球发病率分别为37.0、24.2、16.2/百万人。
这三大呼吸道疾病，除了早期或者急性的间质性肺病可被治愈，其他均需要长期服用药物进行治疗控制症状；比如哮喘是一种容易反复发作的慢性呼吸道疾病，目前尚不能完全根治，大多数患者需长期服药控制；再比如COPD目前的治疗药物只能够起到缓解患者症状、改善生活质量并减少并发症的风险，依然需要长期用药控制且无法达到治愈。
“呼吸科疾病出大药”定律显然有强大内生性逻辑作为支撑，过往一些“老牌药物”已经完美诠释，比如诺华/基因泰克的奥玛珠单抗（Xolair）作为首个全球治疗中重度哮喘的靶向药，2023年销售额高达39.87亿美元，上市以来累计销售额突破300亿美元；再如阿斯利康治疗哮喘和COPD的布地奈德/福莫特罗，2023年全球销售峰值为23亿美元。
当然，一些呼吸科创新药物的“成功挑战者”在股价表现上走出了更凌厉的走势，在验证或兑现这一定律：
1）Verona制药旗下的Ensifentrine是一种全新机制治疗COPD的吸入式药物，有效填补了COPD患者对过去已有疗法不耐受的空白，其在2024年6月获批以来销售额屡超市场预期，2024Q3、2024Q4销售额分别为560万美元、3600万美元，上市后新增处方和医生患者反馈均展现出强劲的趋势。Ensifentrine获批以来，Verona公司股价累计涨幅高达281.49%，目前市值48.08亿美元；
2）Insmed公司的DPP1抑制剂Brensocatib是全球首个非囊性纤维化支气管扩张症三期临床成功的创新药物（过去尚未有专门针对该病的治疗方法），自2024年5月Brensocatib三期成功以来，公司累计涨幅高达255.1%，Insmed公司市值最新收盘为139.76亿美元；
回到IPF这个疾病，IPF是一种病因不明、危及生命、慢性进行性纤维化型间质性肺炎，患者具体表现为呼吸困难及肺部功能逐渐恶化，对肺部的损害不可逆。有数据显示，1年内确诊为IPF的患者，5年生存率约为66%，而IPF患者从确诊到死亡的中位生存时间为2-3年。
在治疗药物方面，半个多世纪以来IPF首选的治疗方案仍然是激素但疗效却并不理想，且不良反应较多。FDA仅批准尼达尼布和吡非尼酮两种新的口服药物用于特发性肺纤维化治疗（早在2020年两大药物合计全球销售额超过30亿美元），临床上存在未满足的临床需求。
02 多年来首个IPF创新药物
无论是尼达尼布还是吡非尼酮，虽然机制不同，均能对延缓IPF患者肺功能下降起到作用，真实世界数据显示中国IPF患者长期接受尼达尼布治疗可减缓疾病进展长达4年，相比整体人群的疾病进展更缓慢。不过这两个药物有各自的“硬伤”，除了不能逆转疾病进程外，会出现不同程度的肝脏、胃肠道等副作用。
BI的Nerandomilast是一款新型PDE4B选择性抑制剂。PDE4通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，已有多种获批药物应用在多种炎症性疾病上；而PDE4家族包含4种亚型(PDE4A、B、C和D)，其中PDE4B亚型在肺组织和免疫细胞中高表达，与泛PDE4抑制剂罗氟司特相比，其对PDE4B的选择性约是PDE4D的10倍，这一设计显然针对肺组织的高度抗炎和抗纤维化作用，又泛抑制带来的副作用风险（比如罗氟司特在治疗COPD时，部分患者因无法耐受腹泻、恶心、头痛、失眠等副作用而中断治疗）。
（PDE4B抑制剂治疗肺纤维化作用机制 图源：医脉通）
从Nerandomilast的三期临床分析（随机、双盲、安慰剂对照），其包括两项三期临床分别是FIBRONEER-IPF™4和FIBRONEER-ILD™，对应特发性肺纤维化（IPF）和进行性肺纤维化 （PPF）。两项三期临床的主要终点均为第52周时用力肺活量（FVC）的绝对变化值，FVC一般指患者最大吸气后尽力呼气的气量，是衡量肺功能的重要指标。
尽管两项试验的疗效和安全性完整数据将于2025年上半年公布，但从FVC较基线的绝对变化达到主要终点，以及初步数据读数支持总体一致的安全性和耐受性（总体不良事件与安慰剂组相当），或许可以从Nerandomilast二期临床中找到一些答案。
2022年5月BI在NEJM发布了Nerandomilast二期针对IPF患者的临床数据，该临床共纳入147名患者，主要终点为12周时FVC较基线变化，次要终点为治疗期间出现不良事件的患者比例。研究结果显示，在第12周时，无论患者是否接受抗纤维治疗，Nerandomilast治疗组患者肺功能对比基线都是稳定的，而安慰剂组患者肺功能明显下降。在MMRM和贝叶斯两种分析方法中，12周时有抗纤维化背景治疗的患者的FVC变化的差值分别为80.4mL、62.4mL，而无纤维化背景治疗的患者的FVC变化的差值分别为101.7mL、88.4mL。
从次要终点安全性角度来看，Nerandomilast组主要不良事件（AE）为胃肠道疾病，而重度AE发生率与安慰剂组趋近（严重AE率还低于安慰剂组），大约13.4%患者出现导致治疗中断的不良事件，患者整体耐受性良好。
尽管Nerandomilast不能逆转病程且为抗纤维化药物，但依旧为IPF患者提供了全新的治疗选择，同时这也是10年以来首个在IPF全球大三期临床取得成功的创新机制药物。
03 海内外挑战者
据长风药业的招股书，2023年IPF全球患病人数约59.66万人，预计到2033年将增至70.01万人，这样看来算是一个“小病种”或者罕见病。从全球研发管线数量上看，在研管线数量并不少，并且研究靶点百花齐放。
除了BI的Nerandomilast之外，最具代表性的临床中后期管线分别为BMS的BMS-986278、英矽智能的INS018_055等。
BMS-986278是全球进度最快的LPAR1拮抗剂，有研究证据显示LPA水平的升高和LPA1的激活与肺纤维化的发病机制相关，拮抗LPA1的作用可能有利于治疗肺损伤和肺纤维化；其最新二期临床结果显示，使用60mg的BMS-986278与安慰剂组相比（无论是否使用基础抗纤维化疗法），ppFVC的下降率相对降低了62%，同时不良事件（AEs）发生率与安慰剂相似，停药率较低，安全性良好。
IPF这个“富矿”，也引得AI Biotech英矽智能下场“颠覆”。
更值得一提的是英矽智能的INS018_055，这是一款“全球创新First in class”的TNIK抑制剂，TNIK属于胚中心激酶家族，先前关于TNIK的研究多集中在肺鳞癌、肥胖等方面的作用，但在IPF中这是一个全新的靶点。
引人注意的是，该分子通过AI辅助的靶点发现、分子设计优化，显著缩短了其从临床前候选化合物到进入临床的时间，目前该分子已进入临床二期的阶段。而其公布的一期数据显示，在健康受试者中表现出良好的PK特征，给药7天后未发现明显蓄积，与此前临床前模型的预测结果一致；同时，患者耐受性良好，未出现研究期间死亡或严重不良事件（SAE）报告。
除了这些领先者之外，国内创新药公司也在IPF领域有不同的布局，比如众生药业的ZSP1603是国内首个获批临床的PDGF抗体，目前处于二期临床；同时还有大量国内企业未公开其研究进展或靶点。
结语：呼吸科适应症小到鼻炎、哮喘，大到COPD、IPF，均为需要药物长期控制的疾病，反复的复发或者受到环境刺激犯病不断地在加重患者负担，这是其倍出大药的核心逻辑，我们也期待有更多填补临床未满足需求的创新药物出现，包括用AI辅助研发和设计的“新型药物”。
当下一次有呼吸科潜力苗子的药物出现时，或许我们能更好地抓住。 $维罗纳制药(VRNA)$ $Insmed(INSM)$ $众生药业(002317)$
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