9月9日，阿斯利康/第一三共在2024 WCLC大会上公布了Trop2 ADC产品Dato-DXd（DS-1062a）治疗二线NSCLC的TROPION-Lung01三期研究OS获益结果，最终结果令投资者大失所望：在全体患者分析中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月 Vs 11.8个月，HR为0.94，未达到统计学显著差异。
受到消息影响，第一三共、阿斯利康的股价近日都有点绷不住了。
NSCLC不是个小适应症，即便是二线治疗也同样市场巨大。Dato-DXd是继DS-8201后，阿斯利康以60亿美元总包引进的ADC，如今在NSCLC遭遇挫折，让其前景蒙上不确定的同时，也给更多的Trop2 ADC竞争者让出了一条大路。
开启了数个NSCLC全球三期临床的科伦博泰SKB264，受益一马当先。
01 因失败而丢掉的市场
众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例数近90%，几乎是全球肿瘤领域的新发/死亡的最大细分适应症。其中，非小细胞肺癌又可以分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，若按鳞状和非鳞状的方式区分，鳞状约占25%-30%，其余则是非鳞状病例。
鳞癌、非鳞癌各自具有不同的生物学和分子特征，并且鳞癌更加“难治”。鳞癌多位于中心位置，易于出血和坏死，此外还缺少EGFR等明确驱动基因，患者从VEGF抗血管生成药物、培美曲塞、靶向治疗中罕有获益或安全性不佳，多年药物开发进展缓慢。
Dato-DXd的TROPION-Lung01试验，共纳入604例患者，其中非鳞状NSCLC患者占比78%左右，伴有治疗驱动基因异常（AGA）大约17%左右，显然该试验侧重于验证Dato-DXd二线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。
TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd除了在鳞状NSCLC（简称：SQ）没有获益外，连在非鳞状NSCLC（简称：NSQ）患者中的效果也差强人意。
非鳞状亚组中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS为14.6个月 Vs 12.3个月，HR为0.84，95%置信区间为0.68-1.05，不及预期的地方主要在于：其HR数据连续滑坡，低于ESMO 2023中期OS的HR 0.77和ELCC 2024的HR 0.79。
Dato-DXd在二线治疗的先发优势可能仅存在在于伴有AGA的NSQ患者中，
TROPION-Lung01研究数据显示，在AGA阳性的NSQ患者中，OS获益较为显著：15.6个月 Vs 9.8个月（HR为0.65，但置信区间上限为1.08）。
TROPION-Lung01研究OS分析的低于预期，直接导致了Dato-DXd丢失其在
NSCLC二线及后线治疗市场的核心竞争力。由此，杰富瑞调低了Dato-DXd获FDA批准的概率（80%→40%），此前其预计的Dato-DXd二线治疗NSCLC销售峰值为25亿美元。而悬在Dato-DXd头上的利剑还有TROPION-Lung01研究报告了7例患者因间质性肺炎（ILD）死亡，安全性风险也不容忽视。
为什么Dato-DXd在二线NSCLC中获批面临明显风险？一般来说，FDA要求置信区间上限低于1才能获得明确的批准路径，由于公司TROPION-Lung01研究完整分析的置信区间上限为1.05，所以FDA召开咨询委员会会议的可能性大增。
02 Trop2 ADC不止一次的失败
Dato-DXd不是唯一一个在NSCLC后线治疗三期临床失败的Trop2 ADC。
早在2024年初，吉利德的Trop2 ADC产品Trodelvy，同样在对比多西他赛治疗经治转移性或晚期NSCLC患者三期临床研究EVOKE-01未能达到临床OS主要终点。
从实验设计的维度看，EVOKE-01研究与TROPION-Lung01研究拥有一定相似性，前者入组患者为铂类化疗、免疫检验点治疗进展的二线NSCLC人群且不对Trop2表达做要求，后者入组患者要求则是既往至少接受过一线治疗的NSCLC患者，两个试验均旨在挑战“二线治疗NSCLC全人群”。
另外，两个研究入组人群的显著区别在于EVOKE-01没有入组伴有AGA的NSCLC病人，TROPION-Lung01入组患者至少还有17%伴有AGA，也正是这样的入组差异，伴有AGA患者亚组至少还给后者扳回了一城。
（图源：ASCO、建投医药）
不同的是，在EVOKE-01研究的亚组分析中，在对既往IO不响应（SD/PD）的患者中Trodelvy对OS的提升明显有利（11.8 个月 vs 8.3 个月，HR 0.75，0.58-0.97）。
EVOKE-01、TROPION-Lung01两大三期研究的折戟，给后来想冲“二线NSCLC全人群”的ADC敲响了警钟，它们至少说明不同NSCLC的病理类型对于药物响应情况具有很大差异，并且既往治疗的响应情况也会影响后线药物的响应情况。
两大研究的折戟是否意味着Trop2 ADC在后线NSCLC治疗的市场竞争力？不尽然。两大研究的折戟，很大程度是临床设计过于激进所导致的疗效不显著，我们在不同的亚组分析上仍能看到Trop2 ADC对部分患者的显著疗效；同时，Dato-DXd、Trodelvy毒副作用较大，未来更好的Trop2 ADC药物或有望突破现有药物的桎梏。
03 科伦博泰持续上
Dato-DXd的TROPION-Lung01研究折戟，对科伦博泰SKB264带来的获益未被充分计价。
科伦博泰的Trop2 ADC管线SKB264具备同类最佳的潜力，尤其在二线NSCLC领域，已经初步展现出此种潜力。
在II期篮式临床中，SKB264在全人群中ORR达到了43.6%，mPFS达到了7.2个月，患者总生存期达到了22.6个月；其中较为突出的亚组为EGFR突变的NSCLC患者群体，ORR高达60%、mPFS达到11.5个月和mOS达到22.7个月；虽然该试验样本量较小，但从Dato-DXd、Trodelvy全人群三期临床12.9个月、11.1个月的OS数据看，SKB264的疗效亦然非常显著。
安全性方面，SKB264安全性层面可控，3级及以上TRAE发生率69.8%，但未出现因不良反应导致的中止治疗或死亡；值得注意的是，SKB264目前为止并未在临床中发现有间质性肺炎相关的副作用。
在科伦博泰的努力下，SKB264即将进入商业化阶段，目前该药在国内已有两个适应症新药申请获得CDE受理，包括既往至少接受过2种系统治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的NDA、EGFR-TKI和含铂化疗经治的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC，其中与本文相关的后者适应症已纳入CDE的优先审评审批程序。
在合作伙伴默沙东的助推下，SKB264已经在全球开展5项三期临床。从各个MRCT的适应症上看，默沙东的临床策略稳扎稳打，在后线治疗领域选择了SKB264前期数据更为出色的EGFR突变NSCLC，一线治疗则是选择了PD-L1 TPS大于等于50%的人群。
在与K药联合治疗方案的层面，SKB264在2024 ASCO大会公布的二期数据显示：SKB264联用塔戈利单抗（PD-L1）一线治疗NSCLC患者的低剂量组mPFS超过了15.4个月，较贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线标准治疗延长了9.2个月。
足以看出，SKB264不仅存在同类最优Trop2 ADC的潜力，同时在默沙东和其K药的助攻下，其选择了一个最合理、最稳健的探索NSCLC适应症潜力的方式，这很可能将为其后续的大获成功埋下伏笔。
结语：最强ADC“Dato-DXd”的城寨并不像媒体宣传的那样坚不可摧，后来的国产ADC分子可以通过差异化的适应症布局、安全性改良、聚焦前代ADC耐药后线治疗等方式去后发蚕食市场份额，再通过逐步进军前线，完成对这个巨人的对抗甚至超越。
有默沙东加持的科伦博泰和它的SKB264，潜力无限。 $科伦博泰生物-B(06990)$ $默沙东(MRK)$ $科伦药业(002422)$
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