血液瘤后浪催化密集来袭。
众所周知,“创新药一哥”百济神州国际化的安身立命之本主要在血液瘤领域,仅泽布替尼收入占2023年公司全部产品收入近60%,而后续临近商业化最具想象力的部分也在于“Bcl2、BTK Protac”构建的血液瘤适应症覆盖版图。
百济神州显然知道在这些热门靶点迭代内卷激化的背景下,兵贵神速是最能够突围而出的路线之一,快速对Bcl2、BTK Protac两个领域开启了临床大三期的探索,其中还针对“BGB-11417+泽布替尼”的组合设计了头对头“维奈克拉+奥妥珠单抗”的大三期。
近期,阿斯利康的Calquence(阿卡替尼)和Nurix Therapeutics的NX-5948释放的惊艳临床数据,无疑会让百济神州的“压力倍增”。
01 阿斯利康在努力,礼来虎视眈眈
BTK抑制剂市场如今三分天下,伊布替尼市场份额逐渐被阿卡替尼、泽布替尼蚕食。2023年,泽布替尼的放量趋势很快,未来隐隐有坐大的潜力;2023Q3-2023Q4,阿卡替尼季度收入实现6.56亿美元、6.75亿美元,而泽布替尼分别实现3.58亿美元、4.13亿美元,一边阿卡替尼环比增速放缓,一边泽布替尼环比快速增长,让投资者看到了泽布替尼成为BTK全球销售龙头的潜力。
阿卡替尼正在用力扩大治疗范围,以求率先覆盖泽布替尼目前触及不到的适应症领域。
6月16日,在2024年EHA大会上,阿斯利康公布ECHO三期试验的积极结果显示:阿卡替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗一线治疗套细胞淋巴瘤(MCL)展现良好总生存期(OS)趋势。
对比标准化学免疫疗法(苯达莫司汀加利妥昔单抗),阿卡替尼联合治疗方案展现出几大优势:
1)阿卡替尼联合治疗方案将疾病进展或死亡的风险降低了27%;
2)阿卡替尼联合治疗的患者的中位PFS为66.4个月(n=299),而接受标准护理化学免疫治疗的患者的中位PFS为49.6个月(n=299);
3)OS的次要终点显示出阿卡替尼联合疗法的有利趋势,进一步支持了该联合疗法的临床获益。不过OS数据尚未成熟,试验将继续评估OS作为关键的次要终点。
这意味着,BTK抑制剂的市场竞争将日益激烈,泽布替尼、阿卡替尼要达到伊布替尼的高度,必须加快向更多早线血液瘤患者进发,一线治疗也将成为日后两者竞争最激烈的领域。
BTK抑制剂的后浪,礼来的Jaypirca也正在虎视眈眈。
目前,Jaypirca在美国已经获批了套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤3个适应症(两次加速批准),同时礼来预计2030年Jaypirca将在慢淋市场占据60%市场份额,对应30亿美元的年销售额。
当然,Jaypirca的疗效足够惊艳。据最新披露的BRUIN 1/2期研究数据显示,接受Jaypirca治疗的患者(既往接受过BTK抑制剂治疗、治疗基线中位值为四线)总缓解率(ORR)为81.6%,中位无进展生存期(mPFS)为19.4个月。
在接受过共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的患者中(治疗基线中位值为五线),Jaypirca治疗组的ORR为79.7%,中位PFS为15.9个月。
另外,礼来为了证明Jaypirca是BTK抑制剂中的“Best in class”,在BRUIN MCL-321的临床中选择以一敌三,头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼。
02 Nurix的proatac分子疗效惊艳
蛋白降解技术被市场认为是“小分子的未来”,嗅觉敏锐的研发厂商迅速投入BTK protac这一赛道,百济神州在去年公布了BGB-16673的初步数据,另一海外厂商Nurix Therapeutics也在最近公布了旗下NX-5948的优异数据。
6月16日,Nurix最新公布NX-5948的1a/b期临床数据显示,在基线为四线的CLL患者中,NX-5948均能使患者获得快速、深度的缓解,客观缓解率(ORR)高达69.2%。
值得注意的是,临床中的31例患者大量接受过共价BTK抑制剂(96.8%)、BCL-2抑制剂(90.3%)等方式的治疗,并且大量患者在过去出现与BTK抑制剂耐药相关的突变,这凸显出NX-5948的疗效强度;安全性方面,最常见的治疗紧急不良事件包括紫癜/挫伤、血小板减少症和中性粒细胞减少症等。
其中,最惊艳的莫过于Nurix公司展示的两个病例:
1)一名既往接受过11线治疗包括所有可用的BTK抑制剂(甚至包括礼来的Jaypirca)的患者,在每天使用200mg NX-5948 治疗后,患者在第8周时获得了反应,随着时间的推移而加深,并持续了超过6个月的随访;
2)一名接受过三种既往治疗(包括BTK抑制剂)且带有脑转移的患者,每天用100 mg和300 mg的NX-5948治疗后,在36周时表现出接近完全缓解标准的加深反应,并在24周内消除脑脊液中的恶性细胞。
对于BGB-16673的早期数据,过去百济神州只披露了复发难治B细胞恶性肿瘤和慢淋少量数据,在2023年11月公布的慢淋一期临床数据中,其患者总体基线与NX-5948临床相近(中位年龄:70 vs 69、基线数均为4、TP53突变:50% vs 46.7%、接受过Bcl-2治疗:87% vs 90.3%、接受过共价BTK治疗的:95% vs 96.8%),取得的ORR约为67%(NX-5948最后ORR可评估患者为26人,BGB-16673取得上述数据可评估患者为21人)。
小样本数据虽然无法说明什么,但至少BGB-16673目前拥有NX-5948这样的一个“势均力敌”的对手,分水岭可能在2/3期数据兑现时就能拉开。
03 Bcl-2竞争也不轻松
Bcl-2抑制剂的研发,可能是相对BTK抑制剂和降解剂竞争较为缓和的,但依然不轻松。
Bcl-2抑制剂的全球第二名,注定要在百济神州和亚盛医药两者之中决出。从时间维度上审视,亚盛医药APG-2575的注册性三期临床在2023年8月被FDA批准,百济神州则是在2023年10月初启动了BGB-11417联用泽布替尼的头对头大三期临床,两者的差距并不明显。
不过从两者资金实力和过往的海外临床能力&执行力看,似乎百济神州综合实力更胜一筹。
从临床数据维度审视(非头对头、供参考),APG-2575和BGB-11417在不同层面各有胜负,单药前者在爬坡剂量速度和安全性上更有潜力,后者则是在与泽布替尼的联用疗法组合上疗效和安全性更有潜力,最终还是要在三期数据兑现和执行速度上决一胜负,毕竟第二名和第三名,区别巨大。
但显而易见的是,两者都解决了艾伯维的Bcl-2抑制剂维奈克拉存在的一些问题,均具备me-better的潜力。(分析详见:下一个国产药出海重磅炸弹)
另外在后浪追赶者层面,目前有不少的国产厂商正在奋起直追,包括复创医药的FCN-338、正大天晴的TQB3909、麓鹏制药LP-118和诺诚健华的ICP-248等。
至于在迭代疗法领域,目前主要的策略为双靶向“Bcl-2+X”,如Bcl-2/Bcl-xl以解决Bcl-2突变对第一代抑制剂维奈托克的耐药。更新的迭代药物研发方式,便是研发Bcl-xL和Bcl-2双降解剂,以实现对目标细胞的的持续降解。
结语:继泽布替尼之后,百济神州能不能凭借高效的临床执行力在Bcl-2和BTK prtac杀出一条血路,将决定公司能否“拿下Pharam进阶敲门砖”这一重大里程碑,我们拭目以待。 $百济神州(688235)$ $百济神州(06160)$ $阿斯利康(AZN)$
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