一个热门靶点的成药性出现突破，正在酝酿成为重磅炸弹。
10月13号，赛诺菲靶向OX40-配体单抗Amlitelimab在2b期试验STREAM-AD达成主要终点，可显著缓解中度到重度特应性皮炎（AD）成人患者的症状。凭借该项临床数据，Amlitelimab有望成为潜在“同类首创”靶向OX40-配体单抗。
10月12日，Astria Therapeutics宣布已与Ichnos Sciences达成许可协议，将开发OX40产品组合，交易条件包括1500万美元首付和潜在3.05亿美元里程碑，用于治疗特应性皮炎（AD）和其他过敏性&免疫性疾病。
OX-40靶点的热度在提升，但也并非一朝一夕之功。在肿瘤领域，辉瑞、罗氏的OX-40激动剂因疗效不佳而失败，百时美施贵宝、GSK、阿斯利康同样有类似遭遇，现有进入临床后期安进、赛诺菲的OX-40抗体，均在自免取得突破。
安进、赛诺菲的OX-40分子，全部源自于外购。2021年6月，安进以4亿美元首付款和8.5亿美元的里程碑付款从协和麒麟引进Rocatinlimab；赛诺菲的Amlitelimab原本由Kymab研发，2021年11月赛诺菲以14.5亿美元收购了Kymab。
在2022年全球自免领域制药巨头TOP10的排名中，赛诺菲和安进分别排名第四和第六，两者曾产出像度普利尤单抗、依那西普这样的重磅炸弹，这也给两者共同下重注OX-40靶点的前景增添了更多色彩。
01 OX-40，肿瘤和自免领域的多面手
OX40（又称CD134）是一个属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的细胞表面蛋白，主要在活化的T细胞上表达。
曾有人将PD-1抗体等免疫检查点抑制剂的作用喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”，而将OX-40抗体等刺激免疫反应疗法喻为“踩下免疫系统的油门”。众所周知，T细胞的激活是机体免疫应答的核心，从上述这段比喻中看出，OX-40在调节T细胞的活动和生存方面，起到重要作用。
OX40本身的独特机制，决定了其广阔的市场潜力，及研发者对其开发策略的多样性。如OX40可以广泛地抑制多种疾病相关信号通路，能够在多种适应症中展露治疗潜力；再如OX40可以抑制记忆T细胞，往往在停药后病人还能持续应答。
目前，全球OX40的研发方向主要聚焦在肿瘤、自免两大领域。
在肿瘤领域，OX40与OX40L共刺激信号进行肿瘤治疗是最主要的研究方向之一，研发管线多为OX40激动剂；其主要原理是OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活，增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，从而起到灭杀肿瘤细胞作用。
值得注意的是，OX40在多种不同肿瘤组织中的浸润性淋巴细胞表面均有表达，包括乳腺癌、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤和头颈癌等，可探索的适应症市场天花板很高；同时，免疫检查点抑制剂与靶向共刺激受体的组合疗法（如PD-1和OX-40联用）也成为时下的热门探索方向，不仅帮助肿瘤患者去掉刹车，还要踩下油门，强化对肿瘤的杀伤效果。
在自免领域，药物主要研发方向为OX40或其配体OX40L的抗体，通过阻断OX40与OX40L的结合改善自身抗原特异性T细胞反应，并降低自免疾病中的免疫活性。
OX40作为上游调控蛋白，可调节多种异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成，可对Th1/Th2/Th17/Th22等多种T细胞介导炎症应答的起始和放大进行抑制。
由此，可以解释OX40抗体为何在治疗特应性皮炎、斑秃、类风湿关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病、哮喘等等多个适应症中都具备一定潜力。
02 在特应性皮炎领域，OX40率先绽放光芒
无论是赛诺菲的OX40L抗体Amlitelimab还是安进的OX40抗体，均率先在特应性皮炎适应症上取得突破性进展。
鉴于目前IL-4Rα抗体在特应性皮炎（AD）所展现出的强势，市场必定会将赛诺菲的Amlitelimab数据与之进行对比。
我们不妨以特应性皮炎常用的两大终点：总体评估评分（IGA）和皮损消退面积≥75%（EASI-75），对Amlitelimab和Dupilumab（赛诺菲达必妥）进行非头对头的比较（不同临床基线不同，仅供参考）。
（图源：国信证券）
IGA评分层面，Amlitelimab治疗组22.1%和45.5%患者在第16周和第24周达到 IGA 0/1（完全清除/基本清除），而安慰剂组患者达到IGA 0/1对应比例为5.1%和11.4%；而Dupilumab两项临床的16周数据相比安慰剂组分别是38%对10%、36%对9%；纸面上看，Amlitelimab数据略逊于Dupilumab。
EASI-75评分层面，Amlitelimab治疗组分别有40.3%和54.5%患者在第16周和第24周达到大于75%的皮损消退面积，对应安慰剂组的比例为11.4%和17.7%；在Dupilumab的16周数据中，其对安慰剂的EASI-75数据分别为51% vs 15%、44% vs 12%；剔除掉安慰剂的影响，两者在该数据角度效力相仿。
还值得注意的是，在一些问题上，OX-40抗体相比IL-4Rα抗体给出了更优解。
瘙痒伴随着几乎所有特应性皮炎患者，而且越挠越痒，这主要是由Th2细胞产生的一些细胞因子（如IL-4、IL-13等）刺激皮肤产生IL-31（瘙痒因子）。IL-31不仅主引起瘙痒，而且用手挠会加重炎症反应，同时又促进IL-31的表达，如此循环的结果就是越挠越痒。
IL-4Ra作为下游通路，相关抑制剂并不能很好解决这个问题。而OX-40(L)作为T细胞二级共刺激信号，可阻断两者的相互作用调控Th1/Th2/Th17/Th22通路，从而一定程度可以解决特应性皮炎的瘙痒问题。安进Rocatinlimab的IIb期临床数据，就在NRS这一指标上展现出优于Dupilumab的潜力。
另外，基于前文叙述的OX40可抑制记忆T细胞的机理，我们可以看到如Rocatinlimab、Amlitelimab和Telazorlimab等OX-40相关分子的临床研究中，大多数特应性皮炎患者在停药4个月甚至半年后均能维持较好的治疗效果，有着长效缓解的优点，同时不额外增加安全性问题。
03 国内OX40的热烈战争
看似国内创新药企们在OX-40热闹非凡，实则几乎可以看到几乎9成以上的布局适应症为肿瘤。
在OX-40靶点布局上，信达生物的IBI-101在2019年2月率先进入临床，主要作用机制走的是激动剂的路线，旨在增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用；另外，当时还有一款OX40/PD-L1双抗IBI-327处于临床前阶段；但在最新2023年公司中报中，这两条管线已经找不到了，大概率是进展不顺利而被优化。
另一个较强大的领先者是百济神州的BGB-A445，据资料显示，BGB-A445与其他大部分在研OX40抗体存在差异，其不通过阻断OX40/OX40L结合发挥作用；2023年百济神州中报显示：BGB-A445联合替雷利珠单抗探索实体瘤治疗的临床已经推进到二期，算是当下国内进度最快的OX40抗体之一。
国内通过研发OX-40靶点开发自免适应症的Biotech几乎少得可怜，目前已披露唯一进入临床阶段的分子是和黄医药和创响生物开发的IMG-007，是一种人源化IgG1单抗，可特异性地结合OX40受体并阻断OX40与OX40L之间的信号传导，特点是具有超长半衰期和没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，目前IMG-007正通过一起临床探索其在AD领域的安全性和更低给药频率的效果。
整体来看，虽然有大量管线处于临床阶段（但相当一部分可能是“僵尸”），国内OX-40抗体对自免大适应症的开发仍存在较大差异化机会。
结语：OX-40这个新兴靶点正在悄悄地在肿瘤之外的领域绽放光芒，这可能是大部分当年做OX-40肿瘤适应症me-too的Biotech没有想到的。可惜的是，OX-40对于肿瘤和自免治疗机制的不懂，造成了如今的空白地带。 $信达生物(01801)$ $和黄医药(00013)$ $康诺亚-B(02162)$
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