丰硕创投：后线肝癌ORR达50%，潜在10亿品种崭露锋芒
1. 再次结缘ESMO
2. 安全性
3. 有效性
4. 结语
1. 再次结缘ESMO：
2023年10月16日一则不起眼的消息，使得后来的和誉医药，从当时的2.59块，日常成交额在几万到几十万之间，忽然之间，迎来了量价齐涨，股价在当年11月涨到了3.84块，成交额一度放大到四千多万。
这一切都源自于这么一则消息：FGFR4抑制剂Irpagratinib (ABSK011)和口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043将在ESMO会议上披露临床数据。
其中最为亮眼的，当属Irpagratinib (ABSK011) 后线单药治疗肝细胞癌（HCC），BID剂量组合取得了ORR超过40%的突出数据，并且安全性优异，所有剂量组的≥3级TRAE为29.5%，BID剂量组≥3级TRAE为16.7%。
具体解读可看我们当年10月19日发的文章《复刻股价暴涨40倍？和誉医药后线肝癌单药ORR 40.7%！》。
时间拨回到现在，2024年5月14日，和誉医药宣布将在ESMO GI大会上展示FGFR4抑制剂Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab治疗晚期HCC的最新数据，详细数据已在德国柏林时间6月27日下午15:35-16:30会议上公布，也就是北京时间周五上午。
Irpagratinib (ABSK011)再次结缘ESMO，不过这次是ESMO GI大会，从ESMO GI官网上披露的摘要来看，这一组合后线治疗HCC，220mg BID剂量组ORR超过50%（5/9），周五最新的官网数据达到50%（5/10），那么这次还会不会迎来量价齐涨呢？
我们不如先对这次数据进行解读。
2. 安全性
从单药到联用，首先要考量的，就是安全性问题。
下面先看下整体耐受性。
在摘要里的36名患者中，有83.3%曾接受过前线治疗，即这次数据几乎是后线疗法数据。
从摘要中披露的安全性来看，≥3级TRAE率在2名及以上患者报告过的，包括ALT升高（6/36，16.7%）和AST升高（3/36，8.3%），虽然总体≥3级TRAE率摘要里未披露，但按照现有数据，猜测≥3级TRAE率应该在20-30%之间。
下图是FDA基于3期随机对照临床试验批准的后线HCC疗法。从≥3级TRAE/TEAE率看出，Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合的潜在20-30%，是远低于单药TKI的，Regorafenib和Cabozantinib分别为50%和67.7%。
这里有两个重点，Irpagratinib (ABSK011)是后线HCC疗法里，一众TKI里安全性最优的，同时双药组合的安全性也优于单药。
下图是中国和美国获批的一线HCC疗法。从≥3级TRAE/TEAE率来看，Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合和双免疫组合相当，在20-30%之间，并且低于其他3组免疫联合抗血管生成组合（34-43%）。
而且摘要中披露，Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合的治疗相关SAE率为11.1%（4/36），也是低于目前一众一线HCC疗法的（17-24%）
拿后线患者去和一线患者作比较，本就不合适，因为后线患者的耐受性更差，但是在“更差”的环境下，Irpagratinib (ABSK011)组合也能做出比一线主流组合相当甚至更低的≥3级TRAE/TEAE发生率和治疗相关SAE率，反而更能说明Irpagratinib (ABSK011)优异的安全性。
看完整体耐受性之后，下面就看下细分AE了。
Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合，仅有一项AE的≥3级TRAE率超过10%，那就是ALT升高（6/36，16.7%）。
相似的，一线HCC疗法里，同样仅有一项AE的≥3级TRAE/TEAE率超过10%的，有免疫疗法联合抗血管生成贝伐珠单抗组合，以及抗血管生成TKI单药疗法，并且他们的AE并不重叠，Irpagratinib (ABSK011)是肝毒性，现有疗法是高血压。
首先意味着Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合与现有疗法相比，≥3级TRAE率超过10%的AE种类数并不多，和大多数疗法持平，仅有一项。
其次，不重叠的AE，也意味着Irpagratinib (ABSK011)乃至Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合，与现有一线HCC疗法是互补的，未来在HCC一线环境中，完全有可能形成FGFR4+PD-L1双药，FGFR4+VEGF双药，以及FGFR4+PD-L1+VEGF三药这样的组合。
关于这3种组合，现在公布了FGFR4+PD-L1的双药方案数据，FGFR4+VEGR（仑伐替尼）的双药方案试验也在23年9月份获批临床了。
看完整体耐受性，和细分AE之后，若觉得对潜在20-30%的≥3级TRAE率，和11.1%的治疗相关SAE率，以及仅有1项≥3级TRAE率在10%以上的AE事件感到不错的话，不妨再看下细分剂量，会有更高的期待。
这次摘要里披露的数据，QD剂量组有12名（180mg和320mg各6名），BID剂量组有24名（160mg和220mg分别为8名和16名），合计36名，也就是有1/3是QD剂量组的患者。
从去年ESMO Irpagratinib (ABSK011)单药治疗后线HCC数据来看，QD剂量组的耐受性要比BID剂量组的差很多，下图看出，QD剂量组的≥3级TRAE为37.5%，比BID剂量组的16.7%，足足高出一倍以上。
所以，若细分剂量组的话，BID剂量组的安全性会比目前摘要里披露的数字要更优异。
3. 有效性
220mg BID剂量组的ORR达50%（5/10），从ORR来看，要比现有疗法都高出许多，后线疗法普遍在4-11%，一线疗法普遍在18-30%。
而且这样的数据乃后线疗法数据，83.3%的患者接受过前线治疗，在现有的治疗环境下，HCC一线疗法中主要以免疫疗法+抗血管生成疗法的组合为主，也就是说，大部分接受过免疫疗法的患者，再次接受包含免疫疗法的组合（FGFR4+PD-L1），仍能取得如此亮眼佳绩。
ORR数据仅仅是一方面，从缓解时间来看，更能体会到这次数据的意义。2023年ESMO的单药数据，当时披露的最长缓解时间为9.6个月，这次联合Atezolizumab之后，最长缓解时间变成15.4个月。
据ESMO GI会议现场的朋友说，这次试验的患者基线都挺“差”的，若真的是这样的话，那ORR达50%，最长DOR为15.4个月（试验截止日期）的含金量就更加高了。
现有一线HCC疗法中，有IMbrave150和REFLECT披露了亚组分析的具体数值，下面看看不同基线对有效性数据的影响有多大，尤其是ECOG PS评分0或1，BCLC分期B期或C期，既往有无乙肝感染等。
在IMbrave150试验的ORR亚组分析中，ECOG PS=1分和BCLC C期的ORR数值要更低。
在IMbrave150试验的PFS亚组分析中，ECOG PS=1分、BCLC C期和乙肝感染的PFS数值要更低。
在IMbrave150试验的OS亚组分析中，ECOG PS=1分、BCLC C期和乙肝感染的OS数值要更低。
在REFLECT试验的PFS亚组分析中，ECOG PS=1分、BCLC C期和乙肝感染的PFS数值要更低。
在REFLECT试验的OS亚组分析中，ECOG PS=1分、BCLC C期和乙肝感染的OS数值要更低。
所以看完这两项试验的亚组分析后，整体上ECOG PS=1分、BCLC C期以及乙肝感染，几乎都是不利于有效性数据在绝对值上的展示。再看下这两项试验在这3项基线上的患者比例，IMbrave150试验分别为37.8%、82.4%和48.8%，REFLECT试验分别为36.4%、78.2%和54.2%。
正如朋友所说的，患者基线都挺“差”的，Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合在如此不利的条件下，仍能做出这样的数据出来，这数据含金量十足。
结语
从2023 ESMO的单药数据，到2024 ESMO GI的双药数据，FGFR4抑制剂Irpagratinib (ABSK011)一步一个脚印展示了自身在HCC里的治疗潜力。在HCC后线环境下，疗效从单药BID剂量组40.7%的ORR，跃升至双药220mg BID剂量组50%的ORR。在HCC后线环境下，最长DOR从单药的9.6个月，跃升至双药的15.4个月，在HCC后线环境下，安全性上，≥3级TRAE率从单药所有剂量组（包括QD和BID）的29.5%，到双药所有剂量组（包括QD和BID）的潜在20-30%，整体耐受性几乎没发生显著改变。在HCC后线环境下，通过细分患者基线，更突显这组数据的含金量。回到本文的副标题，HCC里的免疫疗法迎来新搭档，何尝不是对Irpagratinib (ABSK011)的潜在BD寄予了期待？回到本文开头，这次会否迎来“量价齐涨”，相信各位朋友看到这次数据背后的“含金量”情况的话，心里面已然有了选项了。据今年最新的GLOBOCAN 2022报告称，全球肝癌年新发病例数为86.6万，中国肝癌年新发病例数为36.8万。FGFR4异常的肝癌大约占30%，即FGFR4抑制剂年新发全球肝癌潜在适用人群约为26万，年新发中国肝癌潜在适用人群为11万。据GlobalData预测，到2029年，全球肝癌市场大约在53亿美元左右，其中免疫疗法约占市场份额的72.2%，达到38亿美元。 对于Irpagratinib (ABSK011)这次联合免疫疗法的双药数据披露，进一步拓宽了其未来在HCC市场里的份额，基于上述市场推测，约30%肝癌人群适用于FGFR4抑制剂，则Irpagratinib (ABSK011)联用免疫疗法的组合在2029年的全球市场空间最高可能超11亿美元。随着未来Irpagratinib (ABSK011)联用仑伐替尼的数据出炉，乃至三药组合的推进，在整个全球肝癌市场中，Irpagratinib (ABSK011)的最高市场空间可能达16亿美元左右。
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