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注意：文中老年痴呆=阿尔兹海默症=AD

单一最大催化剂

前段时间GLP-1减肥药在国内开了AD阿尔兹海默症/老年痴呆3期临床，市场大火。机宝早就提示过AD将会是GLP-1在肥胖领域外单一最大的催化剂！

原因有4：

1）市场还没有完全把肥胖和老年痴呆联系起来，很多人都不信，所以有认知差。有认知差就有认知被颠覆的那一天，才有投资机会。

2）GLP-1早在开这个AD临床之前就在真实世界表现出了对老年痴的治疗效果，而且这个效果还不小。虽然样本量确实有点小......

3）机制层面：

• 老鼠实验证实了用GLP-1可以明显降低Tau。

• 肥胖本来就和老年痴呆正相关（增加35%的风险）。

• GLP-1能降低系统性和神经炎症，神经炎症是导致老年痴呆的主要原因之一。系统性炎症和糖化/肥胖息息相关。Guess what，GLP-1原本就是用来降糖的.......这么一说是不是就都通了？此外，体内堆积的脂肪中渗透着大量的免疫细胞（例如macrophage），是导致自身免疫炎症的主要因素之一。

4）AD是Semaglutide除了糖尿病以外唯一一个入组临床不需要BMI在27或30以上的适应症。其他的适应症，包括NASH、CKD等等入组临床都有BMI要求。也就是说这些适应症其实都还是在肥胖人群中探索，只有AD是拓展出来的适应症 = 拓展出来的空间。一旦成功，GLP-1类药物的市场空间/峰值销售还会进一步打开！

GLP-1&神经炎症

关于GLP-1对大脑/神经的保护作用，可以用下面两张图来概括一下：

图看了很晕对吧？没关系，我也晕.....太复杂了，简单总结一下就是抗炎抗氧化什么的。这里我找了一本书，用很简单易懂的方式科普一下什么是“脑子发炎”。那么，今天就来一期读书笔记吧！

上知识星球，获取本书完整PDF版本

BBB并非密不透风

虽然作者写这本书的初衷是解读神经炎症和抑郁的关系，但抑郁和老年痴呆以及神经炎症三者之间的关系非常紧密。通过这本书我们基本上可以了解减肥药治疗老年痴呆是怎么个逻辑和机制。

要知道在20世纪，基本上没人会把免疫和中枢神经联系起来。毕竟当时大家的认知是血脑屏障BBB是不会让血液中的免疫细胞或是抗体进入到脑子里的。

不过现在我们知道了，通过静脉注射或者皮下注射的lecanemab / donanemab抗体药是可以进入大脑清除A-beta斑块的。

一些其他的大分子，比如炎症因子（例如各种白介素、TNFa等）也是可以从血液中进入到大脑中。

我们对于免疫学的了解还非常有限，且这个领域的知识日新月异。这或多或少能够解释为什么那么多我们原本觉得很有潜力的肿瘤IO靶点最终都失败了，同时也是很多感染类疾病的疫苗研发迟迟没有任何进展的主要原因之一。

另一方面，不像肿瘤，神经（特别是中枢神经）系统出了毛病，我们不能去活检采样。所以很多神经系统疾病的研究都得基于无创手段。而无创又限制了我们对疾病了解的深度。所以神经领域的科研进步也是比较缓慢的。

这两个神秘又深奥的学科结合在一起，就诞生了一门更新更有意思的学科：精神免疫学/免疫神经学。它正在带来一场知识革命.....

注：这里说的并不是多发性硬化症、重症肌无力那一类的明确由自身免疫炎症引起的神经系统损伤的疾病。这里的“神经”主要讲的是脑子。

神经炎症&抑郁

我们来看一些真实世界能够将“炎症、免疫”和“神经、精神”联系起来的数据。

有神经炎症的小孩长大后更容易患抑郁症。

打过疫苗之后你会emo吗？

从进化论的角度来讲，如果身体感染了细菌病毒，产生了炎症，应该好好休息才能更快康复。所以也许炎症因子进入大脑，让人迟钝一点、呆一点、情绪低落一点，是为了让身体得到更好的休息。有助于种族的生存。

生活的压力会让人抑郁，但同时也会让身体产生炎症。而有神经炎症的抑郁症患者对抗抑郁药物治疗的应答相对较弱。所以炎症和神经问题相互促进。

第一款TNFa药Remicade曾经有一个“外号”叫做“Remicade嗨”。很多医生表示他们的类风关患者自从用上了这个药之后整个人的情绪都嗨了。

不过这个时候我们要客观地去看待这个问题：到底是因为患者觉得自己的病终于有救了才开心起来了，还是抗炎药真的能从抑制神经炎症的角度治疗抑郁情绪？

另一个我们常常提到的药是干扰素。干扰素会导致抑郁已经是已知事件。比如罗氏的Pegasys的说明书上就有明确的黑框警告。而干扰素正好也是一个炎症因子，具有促炎的功能。

抑郁患者体内炎症因子/CRP（炎症biomarker）的含量显著高于普通人（statistically significant）。

一项7万多人的真实世界研究显示，血液中的CRP含量和因抑郁症导致的住院正相关。

治病要治本，治本要找病根，确认病根就必须搞清楚炎症和神经疾病是否是因果关系，谁是因，谁是果？

有一个简单但是容易被忽略的知识点：如果是因果关系，因一定先行于果。那么有研究表示：如果一个没有患抑郁症的小孩体内的炎症因子指标偏高的，那么他长大后更容易患抑郁症。炎症先行于抑郁症！

抗抑郁药的前生是“抗生素”

1950年代，有一款治疗肺结核TB的药iproniazid曾作为抗抑郁药offlabel大卖。一年下来40万患者使用。

在看到了其对抑郁症的疗效后，科学家开始探索这款要对神经系统的作用机制，发现iproniazid可以强化synaptic transmission。所以这个iproniazid是现在所有SSRI类药物的起点。

当然要强调一下，即便是科研人员，或者临床医生都会一直强调：关于synaptic transmission / serotonin不平衡导致抑郁这个说法一直都只是一个“假说”。

Serotonin是怎么来的？是神经细胞用tryptophan作为基础原料合成来的。而炎症因子会让神经细胞把tryptonphan加工成kynurenin。结果就是：一方面，脑子里的serotonin少了，同时这个kynurenin还会产生一系列的神经毒性最终导致神经元的凋亡。

抑郁症和AD还不一样，这个领域一直都没有可及性比较好的Biomarker。不像AD，我们至少可以通过PET看看患者脑子里面是不是有A-beta斑块。

Serotonin虽然也可以通过放射影像检测。但大脑中只有很少的脑细胞会分泌它。所以影像学检测难度很大，且需要患者服用超高剂量的放射性显影物质才可以看得到。

毕竟不能为了做科研把一个正在抑郁的患者脑袋切开去检测一下serotonin的含量，然后缝回去，等他好了再切开对比一下。

血液中的seretonin含量对于抑郁症的预测性不好，也不能作为biomarker。CSF可能会准确一些，但为此频繁做lumbar puncture真的可行吗？

强调这些点是因为这本书的引导我重新思考一个问题：SSRI或者iproniazid这类药真的是通过调节脑部serotonin含量起作用的吗？还是说有可能其实是通过抑制炎症？

神经炎症&老年痴呆

关节炎患者时常候会伴有“脑雾”症状。还记得吗，新冠阳康之后很多人也出现过脑雾。大概率也和病毒引起的炎症因子风暴在大脑作祟有关。

暴露在炎症因子下的神经细胞更容易凋亡。神经元的认知功能也会降低.....这不就和老年痴呆联系起来了嘛？

神经炎症和A-beta的关系可以用下面这张图来概括。

前面我们讲到过“Remicade嗨”，说TNFa抗体类药物maybe可以改善情绪。所以我上网搜了一下，确实有很多研究表明抗TNFa抗体对一些其他中枢神经上的疾病可能有一定治疗效果，特别是阿尔兹海默症。

例如对语言记忆功能的提升/恢复：

又例如除了消炎，TNFa抑制剂还可以在一定程度上清除A-beta淀粉样蛋白斑块：

又比如：鞘内注射（直接往中枢神经系统里面打针）Remicade后，老年痴呆患者认知功能明显改善。注意，我们现在看到的这些A-beta抗体药，都是“延缓进展”。而这里我们说的是“improve”，一定程度上 = 逆转疾病进程。

不过这篇文章是个个例，我们还是应该谨慎客观一些。

另一个证明免疫炎症和AD有相关性的真实世界研究是BCG疫苗可降低发病率by 20%。数据来自权威可靠的Mass General Hospital。

虽然最早BCG疫苗是为肺结核TB及其他病毒细菌研发出来的抗感染疫苗。但越来越多证据证明它有调节系统性炎症/免疫系统活跃程度的功能。MIT有一个教授就正在做BCG治疗一型糖尿病T1D的临床研究。T1D就是一种免疫炎症疾病。临床一期已经看到了确切的疗效。

那么回到神经炎症上面，有研究表示：BCG接种率越高的国家AD发病率越低。

对于老年痴呆，有研究者建议过以IL-1（炎症因子）作为靶点开发药物。

还有有研究显示：长期使用免疫抑制的群体老年痴呆发病率显著偏低。

当然真的在双盲随机对照临床研究中显示出明确效果的抗炎/免疫抑制药目前好像还没有。失败的原因嘛，有人说是剂量还不够，也有人说是那些药可能没办法穿过BBB。

上面我们说到过干扰素会导致抑郁。而现在有越来越多的研究显示它似乎也会导致AD（老鼠模型）。

打疫苗似乎也和降低AD发病率有关系。虽然目前只是看到了相关性，还不能确定因果关系，但我们能不能脑补一下：也许是因为打了疫苗，身体就不会因为病毒细菌感染而反复发炎。炎症少了，AD的风险就降低了？

这不就有研究显示新冠加速了美国老年痴呆的疾病进展速度。

还有研究显示：得过新冠的老年人更容易患老年痴呆。

糖尿病&肥胖&炎症&AD&MDD

在学术界，糖尿病是AD的风险因素之一已经不是什么新鲜事了。而不少研究显示持续服用二甲双胍可以显著降低AD发病率。且停用二甲双胍，则发病率反弹。

还有不少研究证明二甲双胍是不错的抗炎药物。所以抗炎是二甲双胍预防老年痴呆的机制之一吗？

把上面讲的GLP-1、肥胖、炎症、抑郁、老年痴呆全部串联起来，这一切就都能说通了。

冷知识：美国APA协会规定的确诊重度抑郁症MDD的其中一个先决条件是这个患者不能同时拥有其他的疾病。这应该是为了排除因为患病而导致的不开心。

那我们再说说减肥药GLP-1是不是真的会导致抑郁？如果把肥胖定义为疾病，那么用司美的时候觉得不开心抑郁了，严格来说，是不能确诊为抑郁的？万一患者就是因为肥胖才抑郁的呢？假设用药一个疗程（例如一年），患者体重回归正常，比如BMI22，此时他还是抑郁的话，那可能就可以确诊抑郁了？

然后肥胖和炎症的之间的相关性，或者说因果关系已经是非常明确的了。脂肪组织中有60%的细胞是巨噬细胞，而巨噬细胞俗称”炎症因子工厂“。且肥胖人群CRP显著高于正常体重人群。

肥胖和抑郁也有相关性：是因为不喜欢镜子里的自己？还是真的炎症因子或其他的化学物质在起作用？

肥胖和老年痴呆也有关系：连接这二者的是否也是炎症因子？

不止是老年痴呆患者炎症因子含量高......

就连照顾他们的人炎症水平都比一般人高。

炎症导致抑郁，而抑郁/压力也会导致炎症，二者互相促进形成回路。下文这个研究是一项压力测试：同一群人在做完一件“比较有压力的事情”之后，血液中的炎症因子明显高于做事之前。

同样的在AD领域，也有这样的loop：炎症因子和A-beta之间有相互促进的关系。甚至有学者建议直接把A-beta定义为一个炎症因子。

甚至是就可以把AD理解为一种自身免疫炎症：

这也就解释了为什么诺和诺德GLP-1治疗AD的3期临床入组标准必须包含脑部有明确的A-beta pathology。即便GLP-1的靶点并不是A-beta。

那么GLP-1是否真的能在AD领域给我们带来惊喜，2025~2026年，诺和诺德应该就会给我们答案了。