氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
泽布替尼、西达基奥仑赛之后，谁是下一个国产10亿美元分子？答案逐渐浮出水面。
11月12日，和誉医药公布了CSF-1R小分子抑制剂Pimicotinib的关键3期临床MANEUVER顶线数据。
临床数据显示，Pimicotinib具备高效的优点，ORR较已获批药物Pexidartinib提升了近20个百分点；并且，相较于Pexidartinib等药物，Pimicotinib的安全性大幅改善，没有观察到肝毒性等问题，可及性与依从性有望大幅提升。
高效、低毒的特点，也证实了Pimicotinib成为TGCT（腱鞘巨细胞瘤）领域的BIC药物。
TGCT适应症潜力不小，加上Pimicotinib潜在应用范围广泛，预示着其在迈向“10亿美元”的同时，有望持续挑战新高度。
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“实锤”的BIC
市场对Pimicotinib早有期待，但在3期临床数据公布之前，其能否成为BIC仍有变数。如今，随着MANEUVER临床顶线数据的发布，一切尘埃落定。
具体来看，MANEUVER研究达到主要终点，第25周的客观缓解率（ORR）为54.0%，远超过安慰剂组（3.2%），且具有显著的统计学意义（p<0.0001）。
更大的看点在于，相较于已获批药物和潜在竞品，Pimicotinib实现了疗效的大幅提升。
目前，针对TGCT，国内暂未有疗法获批，海外CSF-1R抑制剂层面仅有第一三共的Pexidartinib上市，小野制药的Vimseltinib则在上市的过程中。
其中，Pexidartinib的ORR为38%，Vimseltinib的ORR为40%，Pimicotinib实现了至少14个百分点的提升。虽然为非头对头数据，但考虑到3款药物的关键临床入组患者基线较为接近，因此结果仍具备参考性。
并且，在包括疼痛改善、活动改善等次要终点方面，Pexidartinib组均得到了显著的改善，意味着Pexidartinib确实能够大幅提升患者的生活质量。
在疗效提升的同时，Pimicotinib大幅改善了安全性。
Pexidartinib的安全性问题较为明显，一方面是胆汁淤积性肝毒性，导致FDA对其打上了黑框警告，商业化受到限制；另一方面，3期临床也反映了停药率较高的问题，达到了13%。
Vimseltinib做了相应的改进，不存在胆汁淤积性肝毒性，但大约10%的患者出现了严重（3级及以上）的血肌酸磷酸激酶升高现象，会引发一系列包括重度疲劳等问题，因此停药率仍然达到6%。
作为对比，Pimicotinib不仅没有观察到胆汁淤积性肝毒性，并且不良事件导致治疗终止的比例仅1.6%。更苛刻的指标，剂量下调的患者也极为有限（7.9%），因此Pimicotinib整体安全性优势非常明显，更容易受到医生以及患者的认可。
另外，Pimicotinib还没有头发变色、浮肿等副作用，有望进一步提升治疗的依从性。TGCT患者中女性患者比例并不低，从过往的经验来看，外观的变化可能会导致她们停药，最终影响长期疗效。
综合优势突出，使得Pimicotinib在获益的持续性方面更占优势。在公布MANEUVER数据的同时，和誉医药还公布了1b期研究的最新长期随访结果，数据显示疗效会随着Pimicotinib给药时间的增加而提升：根据独立审查委员会的RECIST v1.1评估，最佳ORR为85.0%。
由于获益仍在继续，因此最终数据仍需要继续跟踪观察。但目前的证据，已经表明了Pimicotinib在长期疗效层面赢面较大。
种种数据表明，Pimicotinib具备颠覆全球TGCT治疗格局的潜力，更意味着Pimicotinib有能力成为一款10亿美元级别的药物。
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向10亿美元进军
TGCT适应症的全球潜力不容忽视。
首先，全球TGCT患者存量规模并不小。虽然从发病率来看，TGCT属于一种罕见疾病，但作为非致命性的肿瘤，存在患者累积效应，因此存量患者规模较大。数据显示，目前国内存量患者大约是30万人，美国存量患者接近10万人。
在存量患者的基础上，当前我国每年新增大约6万名患者，美国新增大约1.5万名患者。根据流行病学数据，TGCT的发病率呈增长趋势，未来潜在的患者群体规模也将继续增加。
其次，TGCT患者的治疗需求明确。虽然不会危及生命，但TGCT患者的生活质量极差。根据分类，TGCT患者可以分为L-TGCT和D-TGCT。有数据显示，大约58%的L-TGCT患者无法进行体育活动，而D-TGCT患者中则是高达64%的比例无法进行体育活动。而疼痛等问题带来的困扰，更是不尽其数。因此，TGCT患者需要得到有效的治疗。
但遗憾的是，作为唯一的标准治疗手段——手术，并不能根治。复发是TGCT患者的难题，尤其是D-TGCT，原发性疾病的5年无复发生存率估计约为64%，复发性疾病的5年无复发生存率约为25%。反复的手术，一方面会造成并发症问题，另一方面则会逐步失去手术机会，因此患者对非手术疗法有着极为明确的需求。
综合来看，痛点明确，全球TGCT药物治疗领域并不是一个小市场。Vimseltinib的原研药企Deciphera此前估计，仅美国市场规模便达到8.5亿美金。中国等国家地区的患者数量是美国的数倍，即便考虑支付能力等因素，全球该市场规模大概能够超过15亿美金。也正因此，Deciphera被小野制药以24亿美元收购，市场预计vimseltinib贡献了超过10亿美元的估值。
以潜在市场规模来看，作为BIC药物的Pimicotinib，理应对应更高的市场潜力。毕竟，过往的经验显示，BIC药物通常会占据绝对主导的市场份额。因此，Pimicotinib销售峰值可能超过10亿美金。
可以期待，未来Pimicotinib针对TGCT适应症会不断扩充覆盖范围，从一线治疗甚至是可手术腱鞘巨细胞瘤的辅助和新辅助治疗，逐步兑现商业预期。
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继续挑战新高度
虽然有待时间验证，但Pimicotinib的潜力不会局限于TGCT适应症市场。
因为机制的特殊性，CSF-1R抑制剂能够在多种巨噬细胞相关疾病中发挥作用，Pimicotinib看起来还能够解锁更多潜力大、竞争格局良好的市场。
目前，Pimicotinib针对cGVHD的临床II期研究，就在加速推进中，这是一个潜在市场规模超过35亿美元的蓝海。
所谓GVHD，指的是移植的免疫细胞（移植物）攻击受者的身体（宿主）导致的一系列疾病。这在血液瘤治疗中尤为常见，因为骨髓和干细胞移植是血癌标准治疗的一部分。因此，GVHD的治疗是刚需。
尽管cGVHD的标准治疗方法（高剂量类固醇如泼尼松）对大约一半的患者有效，但它会引起许多毒副作用，限制其长期使用。因此，cGVHD对于新疗法需求极为迫切，有极为明确的潜力市场。赛诺菲的小分子抑制剂Rezurock在2021年获批便快速放量，2023年全球销售额已经超过3亿欧元。
这也是Pimicotinib的潜在看点。一方面，CSF-1R靶点在GVHD领域的成药性，已经得到了充分验证。在8月份，CSF-1R单抗axatilimab-csfr已经获批上市用于治疗cGVHD，因此Pimicotinib的推进有望加速。
另一方面，Pimicotinib展现了较强的战斗力。在今年的ASH年会上，和誉医药即将报告的数据已经率先公布，显示针对既往接受过4线治疗的患者群体，ORR仍然达到了57.7%，并且安全性相对可控。
既往接受过4线治疗，意味着入组患者本身就是末线病人，获益较难，且经过几轮前线药物产生一些副反应，安全性也更难控制。但是，Pimicotinib展现的接近60%的ORR非常突出，作为对比，在更容易取得好结果的2线治疗中，JAK抑制剂的有效率也只有50%左右，伊布替尼也只在67%左右。所以，Pimicotinib未来的潜力是非常值得期待的。
同时，Pimicotinib针对1L胰腺癌的2期临床已经启动，针对ALS的临床试验计划中，有望在更多临床需求远未得到满足的适应症中继续突破。
换句话说，任何一个临床的成功，都将提升Pimicotinib的预期。乐观情况下，CSF-1R抑制剂的销售峰值，或将达到数十亿美金。
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总结
虽然Pimicotinib的后续潜力能否充分释放，需要和誉医药继续探索。但不管怎么说，其基本盘TGCT适应症的预期已经非常明确。
MANEUVER作为一项全球性临床试验，在多个地区均衡比例招募亚洲和西方腱鞘巨细胞瘤患者，其结果支持Pimicotinib登上国际舞台。因此，我们有理由对其未来抱有期待。
目前，整个市场对国内药企的情绪仍是以谨慎为主导，可能并未充分认识到这一点。但资本市场短期是投票机，长期是称重机。我们也能看到，今年以来港股医药市场在逐步纠偏。
未来，相信包括和誉医药在内的企业，会随着临床进展和市场情绪的回暖，实现价值回归。
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