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作者 | 蔡九
肝癌一直是我国癌症“死亡榜”上排名靠前的疾病。
随着免疫疗法和靶向疗法的快速发展，癌症的可怕程度有所降低。肝癌治疗领域也呈现出这样的趋势。
过去十五年，肝癌治疗领域经历了翻天覆地的变化，从较早的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(mTKIs)如索拉非尼、仑伐替尼，到近五年的免疫检查点抑制剂(ICIs)，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，各项突破性疗法成为新的变革力量，推动一线治疗方案的持续革新。
但新的问题随之而来。一线ICIs治疗进展的肝癌患者，目前尚无获批的标准；如何治疗免疫疗法和多靶点抑制剂均失效的患者，更是成为临床中迫切需要解决的新议题。
这并非因为药企不努力，而是由于肝癌后线治疗的研究确实困难重重，以往的靶向治疗和免疫治疗探索中屡遭挫折，历经艰辛。
好在，医学的发展不会因为“困难”而停滞不前。相反，肝癌的精准治疗正在悄然中不断取得突破，有望成为肝癌治疗下一个重大变革的中坚力量。
例如，FGFR4抑制剂在这一领域已经显示出巨大的潜力。
2024年的ESMO大会上，FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）公布的数据显示：
其220mg BID组在经ICIs和mTKIs治疗的FGF19过表达肝细胞癌患者中，总体缓解率（ORR）达到44.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达到5.5个月。
简而言之，对于现有疗法治疗无效的患者，依帕戈替尼单药治疗不仅能带来显著的治疗效果，并且远超已上市及其他在研疗法。这预示着，它不仅提供了一种全新的机制来治疗肝癌，而且为未来开发各种联合治疗策略奠定了基础。
变局仍在持续发生，肝癌领域的“重磅炸弹”也将会持续迭代。
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后线治疗难+难
时至今日，肝癌仍是我国癌症“杀手榜”上排名靠前的凶徒。根据2024年2月份国家癌症中心（NCC）发布的2022年中国癌症最新数据，在死亡人数排名中，肝癌以31.65万人排在第2名。
核心原因在于，尽管一线治疗不断取得进展，但耐药问题的存在，使得目前肝癌的后线治疗面临着极大的挑战。
首先，对于经TKIs治疗后病情进展的患者，临床需求远远没有得到满足。无论是更换TKIs还是采用免疫疗法，其临床获益程度都有待提高。
具体来看，多激酶抑制剂瑞戈非尼和卡博替尼在索拉非尼治疗后病情进展的患者中的关键试验显示，客观缓解率（ORR）分别仅为11%和4%，获得缓解的患者比例极低。
免疫疗法的作用也非常有限，单药免疫疗法治疗这一患者群体的ORR普遍不超过20%，联合疗法则是安全性与疗效往往难以兼顾，同样差强人意。
其次，对于免疫疗法治疗后病情进展的患者，他们面临着“无药可用”的困境。
核心问题在于，目前肝癌二线治疗药物的批准大多基于以索拉非尼为代表的TKIs作为一线治疗的情况，而对于一线免疫疗法失效的患者，现有的二线治疗选择并不足以满足他们的治疗需求。
而针对这一需求的探索，目前却难以提供满意的数据。截至目前，无论是TKIs、免疫疗法，还是免疫疗法联合TKIs的组合，在免疫疗法治疗后病情进展的患者群体中的研究结果都堪称“灾难级”表现。
例如，在今年的ASCO会议上公布的一项研究显示，对于接受现行一线标准治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）后病情进展的患者，再采用免疫+TKI（瑞戈非尼联合帕博利珠单抗）的策略，最佳客观缓解率仅为5.9%，在68例患者中只有4例对该方案有响应。
而强悍的纳武单抗联合伊匹木单抗组合，似乎也没有太大的发挥空间，在一些比较突出的回顾性研究中，客观缓解率也只在20%左右。
相较于前者，免疫治疗进展所面临的挑战更需要迅速解决毕竟，因为免疫疗法的突出疗效，其在肝癌一线治疗中的地位日益稳固。
我国2022年版的《原发性肝癌诊疗指南》已将免疫疗法作为一线治疗的首选。根据《觅健肝癌患者生存质量调查2022》的数据显示，早在2022年中国肝癌患者接受免疫治疗的比例已达到44.7%，这一数字在近年来必然还会显著增加。
这也使得，免疫耐药的问题将出现在更多肝癌患者中。因此，目前肝癌后线治疗亟需强有力的“药物”出现，尤其是对于那些对免疫疗法产生耐药的肝癌患者，需要有明确的证据支持其疗效。
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变局在时刻发生
尽管挑战巨大，但从全球范围来看，勇于进入该领域的药企并不少，这也意味着变局可能随时发生。基于过去几年的探索，以精准治疗为思路研发的靶向药物已经展现出较大的潜力。
例如，在2024年的ESMO大会上，和誉医药公布的FGFR4抑制剂依帕戈替尼的最新研究成果，为肝癌后线治疗带来了新的希望。
这项研究是关于依帕戈替尼单药治疗FGF19过表达的晚期肝细胞癌患者。入组的患者中，高比例为“预后特征差”的群体。
具体来看，220mg每日两次治疗组中，BCLC分期C期占比95%，意味着大部分都是晚期肝癌患者（BCLC分期分为0、A、B、C、D，D级最严重，C级仅次之）。
该部分群体中，AFP≥400比例（预示着恶性程度更高）达到82.5%，并且77.5%的患者伴随肝外转移。
并且，64.9%的患者已经接受过至少两线治疗，85.1%的患者接受过ICI治疗，75.7%的患者接受过ICIs和mTKIs治疗，意味着大部分是现有治疗均失效的患者。
然而，在看似治疗更具挑战性的患者群体中，依帕戈替尼展现出了卓越的疗效：在依帕戈替尼220mg每日两次治疗组中，总ORR达到了36.8%。
目前，针对经TKIs治疗后病情进展患者的二线疗法中，表现最好的纳武单抗联合伊匹木单抗组合ORR仅在32%左右，并且是在患者预后特征远优于依帕戈替尼临床的情况下取得的。
而在类似的群体中，“O+Y”组合针对经ICI治疗后的患者，回顾性研究中表现较好的ORR仅在20%左右。
这表明，依帕戈替尼有潜力成为免疫疗法治疗后进展患者的有力支持。确实如此，一些反应者表现出了深度反应。
例如，一名37岁男性FGF19阳性肝细胞癌患者，之前接受过信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗。在第3周期时，目标病灶观察到89%的快速肿瘤缩小，第5周期时目标病灶达到完全缓解。
更重要的是，依帕戈替尼有望治疗免疫疗法和多靶点抑制剂均失效的患者。
肝癌现行的药物主要为ICI和以抗血管生成为主要机制的TKI，一旦两种治疗机制药物均失效，患者可选的治疗药物极为有限。
在2024年ESMO上公布的数据显示，接受过ICI和TKI治疗的患者中，220 mg每日两次的依帕戈替尼的总应答率达到了44.8%，mDoR为7.4个月，mPFS为5.5个月。
对于预后特征更差的患者群体，依帕戈替尼同样展现了快速起效和深度缓解的特点，实属不易。参考过往免疫疗法二线疗法的关键临床，mPFS通常不超过3个月。
这也表明，在这类医疗需求尚未得到满足的患者群体中，依帕戈替尼有更大的潜力。
同时，在安全性方面，依帕戈替尼也展现出了独特的优势，其不良反性类型与抗血管生成药物不同，在临床上更易于管理。
总体而言，依帕戈替尼在多个维度上展现的积极数据，不仅提供了一种全新的治疗机制来对抗肝癌，而且为未来开发多种联合治疗方案奠定了坚实的基础。这也意味着，它有望改变肝癌治疗的格局，成为新的“game changer”。
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打破传统思维框架
对于制药企业而言，肝癌治疗药物无疑是一个值得重视的领域。
从全球视角来看，肝细胞癌的患者群体庞大，尤其是在中国。肝癌每年全球新发病例约100万，中国占其中的大约50%，并且目前正处于发病率逐年上升的阶段。
这也表明，在迫切的临床需求驱动下，一种有效的治疗方案拥有巨大的潜力。正因如此，仑伐替尼能够成为重磅药物，其在中国市场的销售额峰值甚至超过了10亿元人民币。
同样的逻辑，适用于未来的“game changer”。看起来，依帕戈替尼也具有这样的潜力。
FGF19阳性患者大约占患者总数的30%，在中国对应的依帕戈替尼潜在适用人群约有15万人，市场规模庞大。
目前，依帕戈替尼不仅在后线治疗中进行探索，依帕戈替尼联合ICI的前期效果也十分积极：
220mg BID联用阿替利珠队列，在FGF19过表达肝细胞癌患者中显示出突出的疗效，ORR达50%，刷新针对经治肝癌的在研新药记录，同时验证了 FGF 阳性肝细胞癌患者中 PD-L1 抑制剂与 FGFR4 抑制剂的潜在协同效应，体现了依帕戈替尼往前线延伸的潜力。
如果数据保持优异，依帕戈替尼或许有成为“重磅炸弹”的潜力。
不管依帕戈替尼后续表现如何，其都已经行业带来重要启示：即，面对肝癌治疗的新挑战，我们可能需要打破传统思维框架，跳出传统ICI和TKI的范围。
期待在肝癌治疗领域能够出现更多的突破性药物。对于患者来说，这意味着他们的将有更多的、效果更为显著的治疗选择。
#2024ESMO#
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