MCE抑制剂：WHO 盘点 | 十个最具潜力的小分子

WHO 第二季度收录药物已更新，小 M 这就带大家盘点最值得我们关注的小分子药物。

8 月初，世界卫生组织（WHO）更新了第二季度的药物收录情况。众所周知，药物研发是一个漫长的周期，从成千上万个候选分子中，历经 3-5 年的临床前体内外实验筛选，最终能推进临床研究的少之又少。顺利推进临床阶段，是药物获得批准并进入市场的重要里程碑。

在这篇文章中，小 M 将结合公开资料，带大家盘一盘已快人一步进入临床试验的十个小分子药物。

▐ 01: Irpagratinib 

■ 原研公司：和誉生物医药

■ 适应症：肝细胞癌（HCC）

■ 临床阶段：Ⅱ 期

Irpagratinib (ABSK011) 是一种新型、高选择性的小分子 FGFR4 抑制剂。

在临床前研究中，ABSK-011 的靶点蛋白 IC50<10 nM，相对于其他 FGFR 激酶具有至少 50 倍的选择性。口服 ABSK-011 强烈抑制皮下异种移植肿瘤的生长并诱导 FGFR4 活性依赖的消退[1]。

图 1. ABSK011 作用机制。  

公开资料表明，ABSK-011 正在进行一项临床 Ⅱ 期研究，旨在评估其联合 Atilizumab 在晚期或不可切除 HCC 患者中的安全性和耐受性[2]。

此外，一项 ABSK-011 作为单药治疗用于晚期 HCC 患者的临床 Ⅰ 期试验同时进行，主要评估口服 ABSK-011 的推荐扩展剂量和安全性[2]。

▐ 02: Vorbipiprant 

■ 原研公司：Rottapharm

■ 适应症：结直肠癌

■ 临床阶段：Ⅱ 期

Vorbipiprant (CR6086) 是一种新型、有效、选择性、口服的小分子前列腺素 EP4 受体拮抗剂，具有免疫调节特性。

图 2. EP4 受体拮抗剂作用机制[3]。 

公开资料表明，一项 CR6086 与 Balstilimab  (AGEN2034) 联合治疗难治性转移性结直肠癌的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验正在进行。

此外，还在进行一项 Ⅱ 期试验，旨在评估口服 CR6086 以 30、90 或 180 mg 的剂量与 Methotrexate 联合治疗类风湿关节炎患者的功效、安全性和药代动力学[4]。

▐ 03: Glecirasib 

■ 原研公司：加科思药业

■ 适应症：晚期实体瘤

■ 临床阶段：Ⅰ/Ⅱ 期

Glecirasib (JAB-21822)是一种强效的、不可逆的 KRASG12C 抑制剂，通过共价结合于 KRASG12C 的 12 位突变的半胱氨酸残基上，使 KRASG12C 锁定在非活化状态，从而阻断 KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。Glecirasib 是潜在的“Best-in-class”分子[5]。

图 3. KRASG12C 抑制剂作用机制。 

公开资料表明，JAB-21822 正在进行一项用于 KRAS p.G12c 突变晚期实体瘤中 Ⅰ/Ⅱ 期试验，旨在评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

此外，JAB-21822 还进行了多项 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，用于非小细胞肺癌、晚期结直肠癌、阑尾癌、胰腺导管癌等适应症研究[6]。

▐ 04: Bocodepsin 

■ 原研公司：Onkure

■ 适应症：晚期实体瘤；黑色素瘤

■ 临床阶段：Ⅰ/Ⅱ  期

Bocodepsin (OKI-179) 作为核心管线，是一种新型口服生物可利用的 I 类选择性 HDAC 抑制剂。OKI-179 在临床前癌症模型中显示出抗肿瘤活性，具有良好的药代动力学特征和靶向药效作用[7][8]。

图片图 4. HDAC 抑制剂抗肿瘤机制[7]。 

据公开资料，OKI-179 联合 Binimetinib 用于治疗 RAS 通路激活突变的晚期实体瘤患者和晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者的Ⅰ/Ⅱ 期研究正在进行，旨在探索 OKI-179 的最佳剂量。

此外，一项 OKI-179 作为单药治疗晚期实体瘤患者的 Ⅰ 期研究已经完成[9]。

▐ 05: Lixumistat 

■ 原研公司：ImmunoMet Therapeutics

■ 适应症：晚期实体瘤

■ 临床阶段：Ⅰ 期

Lixumistat (IM156) 是一种蛋白质复合物 1 (PC1) 抑制剂，靶向线粒体中的氧化磷酸化 (OxPhos) 途径，并减少目标癌细胞和纤维化中的异常细胞生长[10][11]。

图片图 5. OxPhos 抑制剂作用机理[10]。 

据悉，Lixumistat (IM156) 的第一例人体试验在 M.D.安德森癌症中心进行，旨在评估 IM156 联合 Gemcitabine 和白蛋白结合型紫杉醇对胰腺癌患者的治疗效果[12]。

此外，一项 IM156 作为单药用于晚期实体瘤和淋巴瘤患者的 Ⅰ 期临床研究已经完成，旨在评估安全性、耐受性和初步疗效[12]。

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