【洞见医药巨头】mRNA三巨头，疫情后忙什么？

信使DNA（mRNA）作为蛋白质合成的通用模板，可以指导体内任何蛋白质的合成。

mRNA是由DNA的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息，能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。

以细胞中基因为模板，依据碱基互补配对原则转录生成mRNA后，mRNA就含有与DNA分子中某些功能片段相对应的碱基序列，作为蛋白质生物合成的直接模板。

这一过程，即是生物学的“中心法则”。

mRNA的优劣势

作为疗法，其优势包括：

由于mRNA能够生成几乎所有蛋白质，适用范围十分广泛；

mRNA模仿人类生物学在体内生成蛋白质，而重组蛋白则是利用体外过程制造，因此mRNA具有自然生物特性；

mRNA可用于作为促效性、对抗性或用于疫苗等的治疗方案；

大量的备选mRNA候选药物可以在短时间内生成并进行测试，以优化mRNA和蛋白质格式，具有很大的灵活性；

从mRNA原位条件下表达的治疗性蛋白可以设计为有效而不受重组蛋白所受的限制；

与小分子药物相比，基于mRNA的药物所编码的蛋白质能够提供更高的相互作用特异性，这限制了任何潜在的脱靶效应；

基于mRNA的药物免疫原性低，可以重复给药；

mRNA的短时间表达限制了持续蛋白表达不可预见的不良反应风险（在基因治疗和基因编辑中出现），能够根据患者的需要修改剂量；

mRNA的生产过程在很大程度上独立于编码蛋白，mRNA序列的变化不会影响其化学和物理性质，因此在生产中能够实现更高的效率、更快的速度和更具成本效益。

但是，在开发mRNA疗法时，也有不少挑战，包括：

稳定性较低；

细胞摄取效率相对较低；

通过体外生产获得的合成mRNA的蛋白质表达水平通常太低；

体内未优化的mRNA会迅速激活免疫细胞上的受体，从而触发先天免疫反应，并导致细胞内蛋白质的转录关闭；

每种适应症都需要给药到特定的组织；

mRNA制造技术必须具有可扩展性和成本效益，才能进行多个临床试验和商业化。

时势造就了mRNA三巨头的崛起

正是基于以上优点，在全球疫情时，mRNA的预防方案成为首选，成立于2010年的生物科技公司 $Moderna, Inc.(MRNA)$ 以及成立于2008年的德国制药厂 $BioNTech SE(BNTX)$ 均推出了自己的mRNA新冠疫苗，并迅速实现商业化，赚取第一桶金。

另一方面，同样建基于德国的 $CureVac B.V.(CVAC)$ 也通过其多年在mRNA技术研究方面的累积，开发针对变种病毒的疗法，并对与大药厂辉瑞共同开发复必泰的Biontech提起了技术侵权诉讼。

这三家专注于mRNA技术的巨头，因为疫情的原因，而引发了全球的关注，不仅产品能够在短时间内成功商业化，还为其带来显著的市值提升。

以推出疫苗商业化的Moderna和BioNTech为例，在疫情期间，它们的股价一度较疫情前的2019年末高出24倍和13倍，而在2020年下半年才在纳斯达克上市的CureVac，上市首日股价大涨249%，由发行价16美元飙升至当日收市时的55.90美元。

Moderna和BioNTech的收入及利润均在短时间内大幅飙升，见下图，两家上市公司的收入及利润均同步大幅攀升。

然而时移世易。疫情之后，三家mRNA生物制药公司的股价虽未至于打回原形，但也较高峰时期大幅回撤，见下表，Moderna、BioNTech和CureVac较疫情期间高位的回撤幅度分别达到74.49%、76.25%和93.48%。

而从上边的两张收入及利润图也可以看出，Moderna和BioNTech的收入和利润分别在2021年第4季和2022年第1季见顶后，均开始回落。

后疫情时代，mRNA巨头们该如何取胜？

在后疫情时代，主要依靠新冠疫苗商业化实现营收和盈利的mRNA巨头，需要重新找寻商业化路线图。

目前，Moderna有47个开发项目，包括45个开发候选药物，其中36个处于临床研究阶段。

开发的项目囊括新冠疫苗、季节性流感疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、呼吸道综合症疫苗、巨细胞病毒（CMV）疫苗、人类免疫缺陷病毒（HIV）疫苗、个体化新抗原治疗（个体化癌症疫苗）、囊肿性纤维化项目等。

此外，该公司于2023年4月宣布了开发针对莱姆病的候选药物，这是其第一款细菌疫苗候选药物，以及针对诺如病毒的药物，这也是其第一款针对肠道病毒的疫苗候选药物。

Moderna的47个开发项目中，处于临床三期的项目有四个，包括一款针对变异毒株开发的新冠疫苗，流感疫苗，老年人呼吸道核包病毒（RSV）疫苗，巨细胞病毒（CMV）疫苗。

处于临床二期的项目有8个，包括公共健康疫苗寨卡（Zika）疫苗和个体化新抗原疗法（INT）疫苗等。

处于临床一期的项目有21个，其他则处于临床前开发阶段。

从Moderna的2023年第1季业绩来看，其对以上处于临床三期的项目于2027年之前推出商业化似乎抱有相当信心。该公司在季绩中提到，计划在2027年之前推出六款预期年销售额达到80-150亿美元的疫苗（包括新冠、RSV、流感以及流感综合症等）。

除了商业化的新冠疫苗外，BioNTech还有25个临床阶段候选药物和30多个研究项目，大致可分为两大类——肿瘤项目和传染病项目。与Moderna一样，BioNTech仍在继续推进针对新冠变种病毒的疫苗研发，但同时也加快其他项目的进度，以期实现商业化。

但是与Moderna有四个项目处于临三，而且预期在四年内推出六款商业化项目不同，Biontech只有一款流感疫苗处于临床三期，而且已经授权给辉瑞，其他比较有希望推进的临床二期项目有7种，更多的是临床1期和临床1/2期，分别有14个项目和11个项目。

CureVac自2020年7月起就与葛兰素史克（GSK）签订合作协议，共同开发基于CureVac第二代mRNA技术的预防传染病疫苗。随后，这项合作延伸到开发第二代新冠疫苗候选药物，和修正后mRNA疫苗技术。

CureVac的技术平台基于一种有针对性的方法来优化编码功能蛋白的mRNA结构，这些功能蛋白要么诱导所需的免疫反应，要么使用细胞的内编译机制替代缺陷或缺失蛋白质。其当前的产品组合包括临床和临床前候选药物，涉及预防性疫苗、肿瘤和分析治疗的多种疾病适应症。

目前该公司所有收入均来自专利和合作协议，并没有产品销售。其专利组合包括RNA技术平台、CVCM传输系统、专利的LNP技术及其CV8102、CV7202、CVSQIV以及SARS-CoV-2候选药物有关的诉讼。

成立于2000年的CureVac比Moderna和BioNTech都要起步早，因此技术累积和经验也更为丰富，这是该公司有底气起诉BioNTech及辉瑞的原因。

CureVac目前与多家制药巨头合作开发项目，包括与葛兰素史克合作开发COVID-19疫苗和流感疫苗；与比利时免疫治疗公司myNEO合作在肿瘤表面鉴定特异性抗原，以开发以mRNA为基础的癌症候选疫苗；与基因编辑公司CRISPR Therapeutics合作开发用于基因编辑治疗的新型Cas9 mRNA结构。

此外，CureVac还与丹麦生物制药公司Genmab展开广泛的战略合作，利用其mRNA技术平台开发四款mRNA新型治疗性抗体；而且获得比尔盖茨家族基金会授权，开发预防小核糖核酸病毒、流感、疟疾和轮状病毒的预防性疫苗。

但财华社留意到，CureVac的项目基本上处于临床前阶段，临床一期项目只有六个临床。

由此可见，三大mRNA巨头当前除了新冠疫苗之外，其他研发项目尚需要时间实现商业化。目前它们仍可以得到外界及政府的支持获得疫苗订单及授权，但是随着疫情结束，新冠疫苗相关的收入或将逐步下降，而需要其他项目的商业化来拉动增长。

这个时候，研发项目的进度以及研发投入将成为其未来致胜的关键。

截至2023年3月末止的12个月，Moderna、BioNTech和CureVac的收入和利润均较上年同期下降，但是研发投入却并没有减少，见下图，Moderna和BioNTech的研发开支曲线均向上，Moderna在收入和利润见顶之后，更进一步加大研发投入。

一旦项目实现商业化，由于原料成本相对较低，这些药企一般都可以实现可观的毛利率，但是要持续不断地保持科研竞争力，它们就需要不断在研发方面投入，从下表可见，已经实现商业化的Moderna及BioNTech于截至2023年3月末止的12个月毛利率分别高达65.53%和85.29%，但是它们的研发开支占比却轻松地挤占掉25.71%和12.98%的收入，尚未有直接产品销售收入的CureVac，研发支出更是其授权收入总额的1.5倍以上。

从其各自的财务状况来看，三家公司目前有充裕的财务资源，可以为其研发项目融资，见下表，三家公司的负债规模相对较小，而且持有大量的现金，流动比率也极高，足以应付短期的研发需要，而要实现更长远的增长，其项目必须有商业化价值，有变现潜力，才能获得融资。

总而言之，疫情过后，才真正考验其未来的科研实力和经营效率，mRNA巨头的拉锯战现在才正式开始。

毛婷