神药-阿司匹林

乙酰水杨酸(ASA，阿司匹林®)的发展史可以说反映了整个药物研究和发展历程及其特征，是医药史上最具代表性的案例。这对于阐明药物发现发展模式以及由此产生的新发现的靶向治疗尤其如此。

柳树皮提取物自古以来就被用于治疗炎症，拿破仑在1806年至1813年间横越欧洲时，这种树皮甚至被用作金鸡纳树皮（金鸡纳茎皮和根皮为提制奎宁的主要原料,用于治疗疟疾）的替代品。水杨苷（3.1）是o-羟基苯乙醇水杨酸的糖苷，是有效作用物。经水解和氧化后，实际的活性化合物为水杨酸（3.2）。1897年，29岁的拜耳化学家Felix Hoffmann开始了对水杨酸衍生物进行系统研究。他的父亲患有严重的风湿性关节炎，曾要求他这么做。大剂量水杨酸会引起胃部不适和呕吐。霍夫曼制备了水杨酸的简单衍生物，并在一年之内获得成功。1897年10月10日，他首次纯化合成了乙酰水杨酸（3.3 ASA)。

这是一次幸运发现。虽然ASA在血浆中半衰期很短，但它在很大程度上具有镇痛、解热和抗炎作用。该临床试验是在哈雷和德尔萨尔的Diakonissenkrankenhaus对50名患者进行的。1899年2月1日拜耳公司为阿司匹林作为商标。从那时起，它就以1克装在信封里的粉末形式出售，不久之后又以药片的形式出售。批评者称，拜耳之所以开发出药片形式，只是为了让拜耳能把他们著名的拜耳十字刻在上面。阿司匹林很快在药物治疗领域占据了领先地位。上市后的一百年间，每年有4万吨的ASA被以片剂的形式在全球范围内出售。直到1994年，拜耳的比特菲尔德工厂扔以每小时生产40万粒阿司匹林。

西班牙哲学家Jose Ortega y Gasset称上个世纪是阿司匹林的时代。在他的《人民的崛起》一书中，他写道:今天的普通人比过去最有权势的人生活得更轻松、更舒适、更安全。他为什么还要在意自己的富有程度，他已经拥有了道路、火车、旅馆、电报、人身安全以及阿司匹林，这些都在掌握之中。

Jaroslaw Hasek、Kurt Tucholsky、Giovanni Guareschi、Graham Greene、John Steinbeck、Agatha Christie、Truman Capote、Hans Helmut Kirst和Edgar Wallace也写过阿司匹林。歌手 (Enrico Caruso)只用德国阿司匹林治疗头痛。甚至 Franz Kafka和Thomas Mann也在他们的信中对其杰出的效果赞不绝口。1986年，英国女王伊丽莎白二世在对德国进行正式访问时说:“德国人，成功跨越了整个人类生活的广度。从哲学、音乐和文学，到x射线的发现和阿司匹林的大规模生产。”

赞美之词固然美妙，但我们也必须注意到，所有这些科学发现已经有了100多年的历史。直到约翰·罗伯特·文(1982年诺贝尔奖)和塞尔吉奥·费雷拉在1971年发现水杨酸和其他非固醇类抗炎药物是通过抑制前列腺素G/H合成酶(COX)产生效果的，ASA一直被认为是水杨酸的前药和未知作用模式的药物， 

COX是一种无处不在的膜结合酶，它将花生四烯酸（3.4）在环内过氧化物上转化为PGH2 （3.5）, PGH2 （3.5）又转化为前列环素（3.6）、血栓素A2（3.7）和其他前列腺素。炎症组织中产生大量前列腺素，因此环氧化酶的抑制参与了这一过程本身的原因。

ASA实际上是水杨酸的代谢前体。与包括水杨酸在内的其他抗炎药物相比，它有着特殊的作用模式。曾有一段时间认为，ASA选择性乙酰化环氧化酶530氨基酸丝氨酸的羟基。1995年，首次解决了溴类似物的三维复杂结构。这使得ASA，类似于其他COX抑制剂，停靠在花生四烯酸结合位点附近。因此，尽管ASA的结合相对较弱，但它在乙酰化该丝氨酸方面具有突出的地位。530丝氨酸不参与催化机制，但是乙酰基的额外体积阻碍了花生四烯酸进入结合位点，从而阻碍了前列腺素前体的合成。

COX突变体在530位携带丙氨酸而不是丝氨酸，酶活性完全活跃，但被所有其他抗炎化合物抑制。正如所料，该突变体仅受到ASA的微弱抑制。1991年发现的第二种环氧化酶COX-2刺激了对非固醇类抗炎药物的持续研究。在此之前，所有的抗炎药物都是无选择性的，或者它们对COX-1的作用是压倒性的，而对COX-2的作用只是微弱的。ASA和其他消炎药最重要的副作用是高剂量时可能发生的胃肠道损伤。这是由于抑制COX-1依赖合成的前列环素3.6，保护胃粘膜。与广泛存在的COX-1相反，COX-2负责炎症组织中前列腺素的快速合成。有可能将许多对COX-2选择性超过1000倍的药物推向市场，比如COX-1, 3.8和3.9。但别担心，阿司匹林会长生不老。它在另一个市场的成功也在不断增长。即使在低剂量ASA也会抑制血栓素A2 3.7的合成，从而启动血小板(血小板细胞)的凝固。由于其对环氧合酶的不可逆抑制，以及血小板无法合成新的酶，与该物质的一次接触就足以抑制血栓细胞的合成，其寿命约为一周。除血小板外，酶还可在其他组织中被取代。因此，血栓烷的生理对手，即在血管壁上产生的抑制聚集的前列环素，可以得到补充

针对凝血倾向增加的情况，ASA将生物合成从不良的凝血烷向良好的前列环素方向调整。这种效应是ASA用于治疗血栓易感性的基础，例如，在心脏病发作或中风前后。考虑到目前已知的作用机制，剂量可以减少十倍!这可能会降低胃肠道出血的风险。

根据这些观察，现在建议在长途飞行之前采取预防措施。坐得太紧、缺乏运动，再加上干燥的空气和机舱内的压力降低，会导致脱水，导致血液“增厚”。经济舱综合征通常会导致腿部喷气，增加栓塞和静脉血栓形成的风险。ASA可以在这方面提供一种保护措施。另一方面，不建议在手术前使用。没有外科医生希望病人在手术过程中由于凝血能力下降而增加出血风险。菲利克斯·霍夫曼(Felix Hoffmann)利用简单的衍生化方法来提高一种物质的耐受性，这一方法在100年前导致了一种新的治疗原则，其价值如何评价都不够。

阿司匹林的胜利之路过去、现在都是不可阻挡的。德国/奥地利对13300名患者进行的一项研究表明，ASA治疗可使心脏病发作的死亡率降低17%，非致命性重复发作的发生率降低30%。1985年10月9日，美国FDA，一个通常比较保守的组织，宣布每天服用ASA可以降低20%的心脏病复发几率，在一些高危人群中甚至可以降低50%以上。一项针对22,000名医生的进一步研究调查了定期使用ASA对心脏病发作几率的影响。在这里，医生不是实验者，而是病人。研究过早地结束了，因为研究发现，对照组有18例致命性心脏病发作和171例非致命性心脏病发作，而接受asa治疗的组有5例致命性心脏病发作和99例非致命性心脏病发作:总共减少了50%。一项针对9万名护士的研究显示，女性也有同样的保护作用。第一次心脏病发作的风险降低了30%。这标志着ASA作为一种“预防医学”的引入。一项对60万名志愿者进行的为期6年的研究被列入了《吉尼斯世界纪录大全》

世界纪录。结果公布后，ASA似乎将致命结肠癌的风险降低了40%。甚至这种效应也有一个合理的解释。丙二醛，前列腺素的代谢物，破坏DNA。所谓的肿瘤抑制基因TP53的突变在人类结肠癌中尤其频繁。这导致癌细胞失去了调节生长的能力，无法控制地生长。它也可能完全不同。由于胃肠出血(ASA可能的副作用)，治疗组可能比对照组更频繁地检查。因此，完全可以想象结肠癌是在早期发现的，在早期它更容易手术。

 自1992年起，阿司匹林就可以作为咀嚼片使用。在这种形式下，它被碳酸钙缓冲，吸收更快，副作用减少。ASA有着令人难以置信的生涯，尤其是如果有人认为，在现代标准下，它永远不会有机会获得批准。其短的血浆半衰期，不可逆的蛋白质抑制，以及高剂量本应符合今天的排除标准。其假设的现代发展的一个确定的终点将是在老鼠身上看到的致畸性。用这种动物模型进行毒性研究的病理结果肯定会导致停药，因为谁敢打赌这种致畸作用会发生在啮齿动物身上，而不会发生在人类身上。阿司匹林真的是一个永无止境的故事

   译自《DRUG DESIGN》