PRVB
周五捞了点PRVB，周末看了下这个公司的管线，我还挺喜欢这个故事。近期我浏览了过去半年IPO的医药美股，感觉是半数以上都跌破IPO价格，这表明生物医药股领域的热度降了。行情不好，安心做点研究。
首先看管线。Focus是自身免疫性疾病，具体是T1DM、B细胞、消化道3个领域的自身免疫性疾病。产品是PRV-031（又称teplizumab）、PRV-101、PRV-3279、PRV-015。PRV-031针对T1DM，有At-risk研究（延缓高危病例发病）和PROTECT研究（治疗已发病人群）两个试验。At-risk研究在完成P2后向FDA提交了上市申请，PDUFA日期定在2021年7月2日。PROTECT研究在P3入组状态，2020年因COVID暂缓入组3个月。PRV-101也针对T1DM，是一种疫苗，在P1状态。PRV-3279针对系统性红斑狼疮，在P1状态。PRV-015针对Celiac disease，即乳糜泻。近期的股价变化主要是集中在PRV-031的研究变化和FDA回应。本文集中在PRV-031的综述。
我印象里，T1DM，一般认为是先天性为主，发病率远低于T2DM，大概是DM中的5%以下。PRVB官网上说，With ~300K people living with preclinical T1D in the United States alone。T1DM一般在儿童或青少年期发病，标准治疗是终身使用胰岛素泵。去年我看了部好莱坞灾难片，男主角被选中进美国政府的避难所，儿子大概是T1DM，随身带了胰岛素泵，胰岛素药剂丢了。最后一家人都没能进避难所。这个电影的细节大概是真实的。下图是PRVB对T1DM的pre-stage 1、stage 1、stage 2（血糖代谢异常和自身抗体）和stage 3（新诊断、有症状的1型糖尿病）的干预。我本人是肝胆胰外科专业的，对T1DM有理论认识、没有临床管理经验。PRV-101针对pre-stage 1、PRV-031针对stage2和stage3。这个研究思路没毛病，逻辑上是自洽的。PRVB采用的这个T1DM发病3阶段，对于没有医学知识的人，是比较容易引起混淆的，非医学专业者可忽略此段。
PRV-031（teplizumab）是CD3单抗，是个老药，MacroGenics于2007年转让给LLY。2010年，LLY的一项P3试验失败，该试验的首要终点是a composite of a patient's total daily insulin usage and HbA1c level at 12 months。因此另一项P3亦终止。LLY的试验数据发表在2011Lancet上，试验对象是新诊断的T1DM。此后，LLY将该药的开发权利交还给MacroGenics。但这项失败的研究并非全无价值，该研究发现，Findings of exploratory analyses suggest that future studies of immunotherapeutic intervention with teplizumab might have increased success in prevention of a decline in β-cell function (measured by C-peptide) and provision of glycaemic control at reduced doses of insulin if they target patients early after diagnosis of diabetes and children，也就是说，不要等到胰岛β细胞完全丧失功能了才用teplizumab干预。在此基础上，后继研究证实，该药在保留有胰岛β细胞的早期阶段患者效果很好。这个思路，在逻辑上是可以自洽的，符合疾病的早诊早治规律。2016年10月4日PRVB成立，2018年5月，PRVB从MGNX购买了PRV-031的开发权，2018年7月24日PRVB完成IPO，价格4美元，共募集5千万美金。
回顾完这段历史，我们就可以理解2021年4月2日FDA那份造成PRVB跌至5.5的反馈意见。这段话很重要，因此我把新闻稿附上“during an informal discussion on April 2, 2021 regarding the agenda for the upcoming Advisory Committee meeting scheduled for May 27, 2021, the FDA informed the Company that it had completed its review of the data and analysis submitted by the Company for its single, low-dose pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) bridging study conducted in healthy volunteers. This study evaluated the PK/PD comparability of drug product originating from drug substance manufactured by AGC Biologics, which the Company plans to use for commercialization, and drug product originating from historic drug substance manufactured by Eli Lilly used for the TN-10 study submitted for the teplizumab BLA. The FDA indicated that based on the data it has reviewed to date, the Agency's position is that the PK profiles of the two drug products evaluated in the PK/PD bridging study were not comparable and that additional data would be required before the FDA's considerations could be satisfied. As a follow up, today, the FDA stated to the Company that it is willing to discuss these issues concurrently with its ongoing review.”这段话中核心意思在于PRVB所用的teplizumab，是AGC Biologics生产的。10年前LLY用的teplizumab，是另外公司生产的。FDA认为，这两个teplizumab的药代动力学不具备可比性。那么，下一步PRVB要设法补充数据，证实PRVB用的teplizumab和LLY以前用的teplizumab，是一样的。这是一个关键时间节点。如果要重做部分临床来获得补充数据，审批周期就拉长了。
想清楚了FDA这项利空消息的来龙去脉，我大致认为这个票有捞的价值。因此我周五捞了。这个周末主要是看了At-risk试验的数据。文章是2019年发表在NEJM上的，试验设计和结果都很solid。试验的入组时间是July 2011 through November 2018，共入组76例。也就是说LLY的P3失败后，次年，该研究组就换了病人群体，开始了这项研究。
我们来看一下同领域竞争。从2020Cell Metabolism这篇综述看来，主要的竞争对手是Lexicon和Sanofi的Sotagliflozin(Zynquista™)。该药于2019年在欧盟获批，但同年被FDA拒绝。从这个角度上看，我对PRVB的PROTECT试验兴趣有限。感觉治疗T1DM太难。我手上有一份PROTECT的protocol，不过提不起兴趣细看。
最后，我们简单回顾下PRVB的泛基本面信息。软件仅记载了该票于2018年7月24日完成IPO，价格4美元，共募集5千万美金。2019年1月2日股价降至谷底，为1.52。2019年6月10日股价升至峰值，为22.82。从时间上猜测，是2019NEJM在线发表(2019-6-9)的当天。
股东里面Perceptive advisors持股6.67%，Amgen持股3.94%，联合创始人兼CEO Asleigh Palmer持股4.05%,联合创始人兼首席科学官Francisco Leon持股4.05%。此外三个自然人，Peter Appel持股3.57%，Vactech Oy持股3.16%，Christopher Marlett持股2.02%，这些人的身份我没有去查。财务和现金流，我不太懂，习惯上是大概看看，就不做具体财务分析了。总体的财务感觉，因PRVB的药物以License-in为主，这点与Z-lab类似，加上所开展的试验规模较小。如At-risk试验入组76例，对比LLY的516例，PRVB这种小公司，烧钱挺谨慎的。在撰文过程中，我浏览了科迪勒拉Biotech的帖子，他引用FOOL.com的预测观点，认为市场在10亿美金，感兴趣者可去看。本文仅为个人分析，仅供参考，不作为投资建议。
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