创新药周报：默沙东HIF-2ɑ抑制剂BELZUTIFAN欧盟获批

华创证券有限责...02-23

VHL综合征VonHippel-Lindau（VHL）综合征是一种罕见的遗传病，是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传，全球约有20万人患病。VHL基因定位于3p25-3p26，全长10kb，编码VHL蛋白（pVHL）。pVHL由α和β结构域构成，主要通过α结构域与延长因子C结合，进而与延长因子B、Cullin蛋白2（CUL2）、环框蛋白1（RBX1）形成VCR-CB复合物。VCR-CB...

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(belzutifan)——获得美国FDA批准，2024年销售额已达5.09亿美元，预计其销售峰值为10-15亿美元。HIF-2ɑ抑制剂2月18日，默沙东宣布欧盟委员会（EC）也已有条件批准WELIREG?作为单一疗法，用于：1. 治疗患有VHL、需要治疗不适合手术的局部RCC、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成年患者；2. 治疗晚期ccRCC成人患者，患者需在接受了包括PD-(L)1)抑制剂和至少两种VEGF靶向疗法在内的两种或两种以上疗法后病情进展。欧盟委员会批准这两个适应症的依据分别是LITESPARK-004和LITESPARK-005试验的结果，标志着WELIREG成为欧盟首个也是唯一一个口服HIF-2α抑制剂。WELIREG目前已在30多个国家获批用于治疗经治的晚期RCC成年患者，并在40多个国家获批用于治疗某些符合条件的VHL病相关肿瘤成年患者。默沙东：WELIREG治疗VHL综合征相关肿瘤欧盟获批根据II期试验LITESPARK-004（NCT03401788）的ORR和DOR结果，WELIREG于2021年8月在美国获批用于治疗RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或无需立即手术的pNET的VHL病成人患者。LITESPARK-004是一项开放标签的II期试验，评估WELIREG对至少有一个可测量的实体瘤位于肾脏且无需立即手术的VHL病患者的治疗效果。该研究共招募了61名患者，接受每日一次口服120 mg WELIREG的治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在61名VHL病相关RCC患者中，WELIREG显示ORR为49%（95%CI，36-62）（n=30/61）；所有反应均为PR。患者的mDOR尚未成熟，持续反应时间从2.8个多月到22个多月不等；在有反应的患者中，56%（n=17/30）的反应维持了至少12个月。在24名VHL病相关中枢神经系统血管母细胞瘤患者中，WELIREG ORR为63%（95%CI，41-81）（n=15/24），CR为4%（n=1/24），PR为58%（n=14/24）。患者mDOR未成熟，持续应答时间从3.7个多月到22个多月不等；在应答者中，73%（n=11/15）的应答维持了至少12个月。在12名VHL病相关pNET患者中，WELIREG ORR为83%（95%CI，52-98）（10/12人），CR为17%（2/12人），PR为67%（8/12人）。患者mDOR未成熟，持续应答时间从11个多月到19个多月不等；在应答者中，50%（n=5/10）的应答维持了至少12个月。安全性方面，15%的患者出现SAE，包括贫血、缺氧、过敏性休克反应、视网膜脱落和视网膜中央静脉闭塞（各1例）。3.3%的患者因头晕和阿片类药物过量（各占1.6%）等不良反应而永久停用WELIREG。39%的患者因不良反应而中断用药（≥2%的AE包括疲劳、血红蛋白下降、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病），13%的患者因不良反应而减少剂量，最常见原因是疲劳（7%）。接受WELIREG治疗的患者最常见的不良反应（≥25%）包括实验室异常，是血红蛋白下降（93%）、疲劳（64%）、肌酐升高（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、血糖升高（34%）和恶心（31%）。默沙东：WELIREG治疗RCC较依维莫司非显著性延长mOSIII期试验LITESPARK-005是晚期RCC领域首个专门评估接受上述治疗后病情进展的患者的试验，根据该试验的结果，WELIREG于2023年12月在美国获批用于治疗同时使用PD-(L)1或PD-L1抑制剂和VEGFTKI的晚期RCC成年患者。LITESPARK-005试验共招募了746名患者并随机分组，374名患者接受WELIREG（120mg，oral，QD）治疗，372名患者接受mTOR抑制剂依维莫司（10mg，oral，QD）治疗。结果显示，与依维莫司相比，WELIREG将疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75，95%CI,0.63-0.90；p=0.0008）。两组mPFS均为5.6个月（ 95% CI：WELIREG组3.9-7.0；依维莫司组4.8-5.8）。在第二次中期分析（中位随访时间25.7个月）中，WELIREG组的mOS为21.4个月，而依维莫司组为18.1个月；18个月时，分别有55.2%和50.6%的参与者存活（HR=0.88；95%CI，0.73-1.07；双侧P=0.20，未达到预设的显著性标准）。LITESPARK-005中，38%的患者出现了SAE。最常见的严重不良反应是缺氧（7%）、贫血（5%）、肺炎（3.5%）、出血（3%）和胸腔积液（2.2%）。接受WELIREG治疗的患者中有3.2%出现致命AE，包括败血症（0.5%）和出血（0.5%）。6%的患者因AE而永久停用WELIREG。导致永久停药（≥0.5%）的AE有缺氧（1.1%）和出血（0.5%）。39%的患者因AE中断用药，其中占比≥2%的AE包括贫血（8%）、缺氧（5%）、COVID-19（4.3%）、疲劳（3.2%）和出血（2.2%）。13%的患者因AE而减量。NiKang/翰森：末线治疗accRCC mPFS达到7.5个月NKT2152是一种由NikangTherapeutics研发的新型口服HIF-2α抑制剂。2022年5月2日，翰森制药与NiKangTherapeutics Inc.共同宣布，双方就NiKang主要药物NKT2152达成在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾）用于癌症治疗的开发及商业化独家合作和许可协议。根据协议条款，翰森制药将获得NKT2152在大中华区的开发和商业化独家权利，NiKang将获得1500万美元的首付款，及最多2.03亿美元的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费。在2024 ESMO大会上，Nikang公布了一项正在进行的I/II期试验（NCT05119335）的结果，对NKT2152治疗accRCC患者的安全性、PK、药效学和临床疗效进行了研究。该研究患者在8个剂量递增组群中接受NKT2152治疗：4个每日剂量和4个负荷/维持剂量方案，然后在两个选定的剂量水平上进行随机扩增（Exp）。截至2024年2月20日数据截止日，试验共纳入96名患者（71名DE，25名Exp），IMDC风险56%为中等，39%较差；37%的患者既往接受过4种以上治疗，其中32%既往使用过mTOR抑制剂，93%既往使用过VEGFR-TKI，98%既往使用过抗PD-(L)1疗法。数据显示，中位随访时间为12个月（范围：0.23-27）时，40%的患者仍在接受治疗，14%的患者因AE中止了研究。研究未达到最大耐受剂量。在81名疗效可评估的患者中，经RECIST1.1证实的ORR为24%（95% CL：15-34%），mPFS为7.5个月（3.7-13个月）。未达到mDOR。在截止日期至少9个月前入组的35例可评估的mTORi未经治患者（中位既往疗程：3）中，ORR为40%（24-58%），mPFS为9.4个月（5.5-14）。除了本次发布的NKT2152单药治疗ccRCC的I/II期临床， Nikang还在开展NKT2152与哌柏西利和sasanlimab联用治疗ccRCC的II期临床研究（NCT05935748）。此外，作为罗氏MORPHEUS-LIVER平台试验的一部分，NKT2152的第3项临床研究也正在进行中，评估NKT2152与标准疗法阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗一线不可切除/晚期肝细胞癌（HCC）（NCT04524871）的效果。贝达：BPI-452080进入临床BPI-452080是一个由贝达药业自主研发的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种创新、口服的小分子HIF-2抑制剂。临床前数据显示，在有VHL缺陷的ccRCC细胞系中，BPI-452080能有效并选择性地阻断HIF-2α与HIF-1β的异二聚化，但并不阻断HIF-1α与HIF-1β的异二聚化（HIF-1α全身所有细胞均可表达，而HIF-2α只在特定细胞表达。最初认为HIF-1α和HIF-2α均促进了肾癌发生，然而后续研究发现，HIF-2α更多发挥致癌作用，而HIF-1α一定程度上具有抑癌活性）。阻断HIF-2α与HIF-1β的异二聚化可抑制下游基因的转录，从而抑制肿瘤血管生成、细胞增殖、生存和转移。2023年1月，贝达收到NMPA签发的《药物临床试验批准通知书》，公司申报的BPI-452080片拟用于晚期实体瘤的药品临床试验申请获批开展。2025年2月， NMPA批准BPI-452080开展VHL综合征相关肿瘤和实体瘤的临床试验。风险提示临床进度不达预期竞争格局变动销售不及预期","kind":"news","is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"1","news_tag":"productRelease","news_rank":0,"symbols":[],"gpt_button":0},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 AppleWebKit/537.36 (KHTML, like Gecko; compatible; ClaudeBot/1.0; +claudebot@anthropic.com)","isDev":false,"isTTM":false,"deviceId":"web-server-community-laohu8-v3","version":"4.32.1","shortVersion":"4.32.1","platform":"web","vendor":"web","appName":"laohu8","isIOS":false,"isAndroid":false,"isTiger":false,"isTHS":false,"isWeiXin":false,"isWeiXinMini":false,"isWeiBo":false,"isQQ":false,"isBaiduSwan":false,"isBaiduBox":false,"isDingTalk":false,"isToutiao":false,"isOnePlus":false,"isHuaWei":false,"isXiaomi":false,"isXiaomiWebView":false,"isOppo":false,"isVivo":false,"isSamsung":false,"isMobile":false},"href":"/m/news/2513767345"}