小细胞癌攻坚50年：起风，加速，再加速

蓝鲸财经10-30

文｜氨基观察肿瘤药物的研发剧情总是那样的相似：前期可能是无尽的煎熬，但经过无数次失败、希望落空后，一旦有所突破，进展往往也会出人意料。小细胞癌（SCLC）治疗药物的发展，就是如此。约在100年前，SCLC被首次发现，但直到1968年，医学界才发现其神经内分泌起源，最终与其它肺癌有明确区分。在80年代，含铂化疗联合胸部放疗的治疗手段才逐步清晰，成为小细胞肺癌的基础疗法。虽然直到现在，依托...

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级或更高级别的治疗相关不良事件比例大于60%是常态[2]。\n也正因此，广泛期小细胞癌的一线治疗需要继续突破。而后续的二线治疗，更是如此。\n尽管Tarlatamab今年在美国获批用于治疗2L+ ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但无论是疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。\nTarlatamab在名为DeLLphi-301的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）相对有限，为40%，这意味着相当一部分患者群体并不能有效响应。并且，在响应的患者中，缓解深度也是有限的，完全缓解（CR）率仅有1%[3]。\n与此同时，安全性问题是Tarlatamab难以回避的话题。由于其机制的特殊性，Tarlatamab存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%；49%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中26%为严重情况，7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗SCLC的探索[3]。\n另外，Tarlatamab的给药存在很大的不便。由于CRS问题的存在，Tarlatamab采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器[4]。\n此外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命[4]。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用Tarlatamab存在一定困难。\n综合来看，无论是一线还是二线治疗，广泛期SCLC患者都需要更多、更有效的疗法。\n/ 02/ 重新定义SCLC治疗格局\n重新定义广泛期SCLC治疗格局仍是新话题，极大的想象空间还是吸引了全球少数冒险者勇往直前。在动力相对充足的国内方面，能够跑出来的候选阵容开始浮出水面，上文提及的ZL-1310看起来已经具备这一潜力。\n10月24日，在西班牙巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了ZL-1310全球1a期临床研究数据。\n疗效层面，ZL-1310极其惊艳。1a期临床研究数据数据显示，ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR达到了74%[5]。\n简单对比，ZL-1310的应答率不仅远远高于Tarlatamab，并且相比于潜在竞争对手也有优势。\nZL-1310纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用[5]。在这一背景下，ZL-1310能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。\n与此同时，几个小细节又留下了更大的遐想空间。\n第一，74%的ORR是基于所有剂量递增队列得出的，如果后续临床试验选定了某中、高剂量，应答率还有可能提升。\n第二，ZL-1310穿透血脑屏障能力极好。有数据显示，多达50%的SCLC患者在病程中会出现脑转移。因此，一款具备前景的治疗药物，核心是具备优异的穿透血脑屏障能力。ZL-1310针对基线脑转移且效果可评估的6名患者，ORR为100%（均获得部分缓解），预示了其能够覆盖更多患者的可能。而Tarlatamab目前的获批适应症，排除了有症状的脑转移患者[6]。\n第三，1名接受Tarlatamab治疗后出现进展的患者，在第一次肿瘤评估时达到了部分缓解。虽然案例较少，并不能证明是否个例，但仍留下一个关注点：ZL-1310在与Tarlatamab竞争的同时，也可能互补，成为后者耐药群体的治疗选择。\n除了疗效之外，ZL-1310受到市场关注的另一个核心，是突出的安全性。广泛期小细胞癌肿瘤药物是否具备更高的前景，核心取决于两点：\n能否实现从二线疗法到一线疗法的跃迁，以及是否能够和其它疗法联用带来更好的效果。而要达成这两个药物的关键，是安全性足够良好。Tarlatamab就是因为安全性问题饱受诟病，市场担心其后续适应症拓展存在困难。\n而ZL-1310的安全性优势较为突出：\n不仅没有发生双抗存在的CRS和ICANS，20%的患者发生了3级及以上TRAE，3级及以上TEAE比例为40%但没有患者因TEAE而终止治疗[5]。\n对比其它药物，ZL-1310安全性优势明显。上文提及，Tarlatamab 3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%。\n因此，基于目前的安全性数据，ZL-1310向一线联合治疗的推进路线图变得更加清晰，这使得这款产品的未来潜力可能远远超出目前所反映出来的。\n加上ZL-1310从1期就开始中美双报，相比于其它国产分子，国际化路线更清晰且数据更为扎实。因此随着积极临床数据出炉，有市场人士认为ZL-1310完全有潜力可以重新定义SCLC治疗格局。这也在资本市场的预期中得到了体现：临床数据公布后，再鼎医药美股涨幅14.65%，港股涨幅达到了15.02%。\n/ 03/ 下一个重磅炸弹领域\n虽然只是1a期临床研究数据，但市场对ZL-1310寄予厚望并不让人感到意外。\n一方面，作为肺癌的重要亚型，小细胞癌患者群体规模并不小。小细胞肺癌约占肺癌的15%左右，考虑到肺癌是全球第一大癌种，每年在中国就有约16万新发小细胞肺癌患者，全球患者接近40万[1]。鉴于迫切的临床需求，小细胞癌药物市场相对可观。\n另一方面，ZL-1310有潜力覆盖大部分SCLC患者。Delta样配体3 (DLL3)作为Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。研究发现，DLL3在正常细胞中极少表达，而在超过85%的小细胞肺癌中异常表达。这意味着，DLL3不仅是一个极佳的成药靶点，并且覆盖的人群规模较为可观。\n也正因此，市场对于DLL3靶向药在小细胞癌领域一直寄予厚望。2016年，艾伯维甚至以高达58亿美元的首付款和40亿美元的里程碑款，收购了Stemcentrx，获得了后者靶向DLL3靶点的ADC药物Rova-T。因为在艾伯维的预期中，Rova-T如果能够最终上市，将会成为一款销售峰值达50亿美元的重磅炸弹。\n去年11月13日，诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段，但总交易额突破10亿美元，仅首付款就达到1亿美元，这足以体现诺华对DLL3靶点的高期待。\n如今，随着积极的临床数据读出，ZL-1310也引起了多个投行的注意。Jefferies的分析师认为，Tarlatamab的峰值销售额预计约为15亿到20亿美元，而ZL-1310具备差异化优势，因此销售峰值有望触摸到30亿美元[7]。\n可以预见，在ZL-1310的推动下，DLL3靶点的热度会进一步上升。当然，对于全球药企而言，需要依靠技术取胜。\nRova-T两项3期临床试验遗憾失败，给新一代DLL3 ADC让出了身位。ZL-1310正是挑战队伍中的佼佼者，其采用拓扑异构酶1抑制剂作为，毒性更强，但采用肿瘤特异性释放的linker，既能在肿瘤微环境释放，也能在肿瘤细胞内释放，因此能够做到“减毒增效”。\n\n所有的创新药研发，都是寻找最优解的摸索过程，这条路没有终点。未来，DLL3靶点领域，也只有找到最优解的选手能够脱颖而出。随着SCLC战斗号角的吹响，期待未来国内更多选手，抓住机会。\n参考资料：\n[1]国盛证券研究报告《寻找未被满足的临床需求（2） ——小细胞肺癌：TCE、ADC有望改写治疗范式》；\n[2]国金证券研究报告《肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇》\n[3]《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》\n[4]IMDELLTRA™ (tarlatamab-dlle)说明书\n[5]《新闻 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性》\n[6]《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》\n[7]《Strong DLL3 lung cancer data — improvespipeline value and global potential》","kind":null,"is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"0","news_tag":"","news_rank":0,"symbols":[],"gpt_button":1},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 AppleWebKit/537.36 (KHTML, like Gecko; compatible; ClaudeBot/1.0; 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