文:氨基观察
双抗赛道,从不缺热点。
过去几十年,在医学界的不懈努力下,逐一打破桎梏双抗的枷锁,也让我们看到了双抗爆发式的成功。而这其中,当前最火热的无疑是TCE双抗。
在血液瘤领域,市场对于TCE双抗的预期已经拉满。强生对于自家两款TCE双抗的销售额峰值,已经看到了50亿美元。
2024年,TCE双抗在实体瘤领域也迎来了突破。5月16日,FDA宣布,加速批准安进开发的DLL3/CD3双抗Imdelltra上市,用于治疗广泛期小细胞肺癌成人患者(SCLC)。
与此同时,TCE双抗在自免领域的潜力也开始受到关注。日前,默沙东以7亿美元首付款、6亿美元里程碑付款,买下同润生物的CD3xCD19双抗CN201,便是对自免的押注。
尽管市场已经足够火热,但就目前而言,TCE双抗仍处于非常初级的阶段,不管是技术方向,还是适应症,都还有很大的突破空间。
这意味着,TCE双抗还得更火。同时,这也是国内药企布局最深度的领域之一,我们可能在TCE双抗领域,见证更多国产十亿美元分子的崛起。
/ 01 / 今天和明天
如果将TCE双抗的发展划分为三个阶段,可以用血液瘤、实体瘤、自免疾病这三个领域来概括。
TCE是一种特殊双抗,一端(或2端)连接TAA(肿瘤相关抗原)定位肿瘤细胞,另一端连接T细胞的CD3表位,激活T细胞,发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。
在血液瘤领域,TCE双抗已经持续进击,目前共有7款TCE双抗产品获批上市,覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点,获批多发性骨髓瘤、弥漫大B淋巴瘤等多个血液瘤适应症。
其中,强生预期其两款Talquetamab(GPRC5D/ CD3)和Teclistamab(BCMA/CD3)的销售额峰值,均接近50亿美元。
而在实体瘤领域,从一开始的难以突围,到今年终于打破了沉寂。2024年5月,安进旗下DLL3/CD3双抗Tarlatama被FDA加速批准治疗三线SCLC。这也点燃了市场对TCE双抗在实体瘤的预期。
此外,还有针对PSMA,STEAP-1等靶点的TCE双抗,针对前列腺癌的早期优异数据读出。就目前来看,其在实体瘤领域的爆发,也是大概率事件。
而在肿瘤深入探索的同时,部分药企已经将目光瞄向自免市场。TCE双抗的机制,理论上也能够通过深度清除B细胞,来为神经免疫(多发性硬化MS、重症肌无力gMG)、风湿免疫(SLE、干燥综合征等)和肾病(狼疮肾炎)等多种自免疾病患者带来获益。
海外MNC中,罗氏的CD20/CD3双抗、安进BCMA/CD3双抗陆续开展了TCE双抗在自免适应症的临床试验,这也意味着,TCE双抗有可能打开自免这一广阔的市场空间。
事实上,此次默沙东斥资13亿美元收购同润生物的CD3xCD19双抗CN201,核心原因之一,也是看中了CN201在自免领域突围的可能。
不管是血液瘤还是实体瘤、自免领域,都是超级市场。而能够同时横跨这三大领域的TCE双抗,显然能够为其带来更高的想象空间。即使面对战斗力强悍的CAR-T、ADC疗法,其依然有着足够的生存空间。
/ 02 / 足够的生存空间
当然,对于一款药物来说,最核心的还是临床竞争力,即能否覆盖更多的患者。
目前看,已经获批上市的TCE双抗都比较有野心。在肿瘤领域,一款药物来说,通常从末线开始做起,逐步向前线覆盖。
我们能够看到,在多发性骨髓瘤领域,多款TCE双抗,在全球与标准疗法进行头对头的一线和二线临床实验,希望在未来成为多发性骨髓瘤的新一代基石药物。
而CD20/CD3双抗在DLBCL领域,也希望完成从三线走向二线、一线的跃迁。如果能够在临床上证明其获益,TCE双抗必然会与CAR-T、ADC等形成竞争,蚕食部分市场。
的确如此,虽然CAR-T和ADC足够强悍,但TCE双抗也不弱,仍有足够的生存空间。
例如,虽然TCE双抗效果不及CAR-T疗法,但是在安全性和便利性上,它们都有着更好的表现。
以BCMA/CD3双抗Tecvayli为例,针对在既往接受过多线治疗的患者客观缓解率达到61.8%,28.2%的患者享有完全反应或更好的反应。Carvykti的客观缓解率则高达98%,更有78%的患者达到严格意义的完全缓解。
而相比于个性化、定制化的CAR-T疗法,“现货”型TCE双抗在便利性、可及性和生产成本等方面都具备优势。在这一背景下,我们可能需要从以下两个维度,来看待BCMA/CD3双抗和BCMA CAR-T的竞争:
其一,在MM领域,CAR-T和CD3双抗疗法的最佳排序以及治疗模式仍未有定论,CD3双抗可能成为CAR-T之后的序贯疗法。
其二,两种疗法的患者画像不同:有的患者偏好使用CAR-T疗法,来获得一针持久、深度缓解;有的患者则出于经济负担等因素,偏好使用CD3双抗。
并且,TCE双抗不仅相比CAR-T具有差异化优势,面对火热的ADC也是如此。
相比ADC用细胞毒素杀伤,TCE双抗本质是激活T细胞的免疫疗法,因此其对靶点表达量要求低,但肿瘤特异性要求更高。这也导致,两者的定位,同样会形成显著的差异。
总体而言,在肿瘤、自免领域,TCE双抗的生存空间是非常足够的,这也是TCE双抗当前火热的重要逻辑。当然,最终定位如何,还有待药企的后续探索。
/ 03 / 探索带来新预期
支撑TCE双抗更火的逻辑,还在于,全球药企对于TCE双抗的技术探索从未止步。
这也意味着,随着技术的逐步迭代,TCE双抗有望实现更好的临床表现,从而为其带来更高的市场预期。
最典型的,就是血液瘤TCE双抗,已经历经三次迭代。第一代TCE双抗安进的BiTE因为没有半衰期,所以采用连续续静脉输注,而且有较大的CRS反应。
为了解决这一问题,第二代血液瘤TCE双抗基本上都含有Fc,半衰期很大程度的提高,采用了前剂量给药,进一步的降低CRS反应。这也为血液瘤TCE双抗带来了更高的预期。
目前,技术迭代探索仍在继续。第三代血液瘤TCE双抗为了进一步降低CRS,采用了亲和力较低的CD3抗体。虽然能否取得更好的效果还有待时间的证明,但无疑带来了更高的希望。
总体来看,TCE双抗需要解决的问题还有比较多,例如克服耐药性、提高依从性和组装效率,但这也为市场预留出超预期的空间。
除了技术层面的探索,联合化疗的推进,也是一个值得期待的方向。目前的研究表明,联合疗法突破免疫抑制的肿瘤微环境,最终带来更好的效果。
例如,罗氏的CD30/CD3双抗Glofitamab正在联合双抗、BTK抑制剂、PD-1单抗、PD-L1单抗等进行探索,以解决更多未被满足的临床需求,后续的结果值得关注。
回到国内来说,包括维立志博、齐鲁制药、和铂医药等多家药企,也在这一领域展开攻坚。未来,谁能成为下一个同润生物呢?
参考资料:海通国际研究报告:大药的诞生系列报告《T细胞的魔法导弹——TCE双抗行业研究》
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