又一张百亿牌桌要翻？

陈广晶04-30

大模型又对科学界降维打击了？2011年，法国科学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美国科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）率先合成了CRISPR/Cas9（一种核酸酶蛋白与RNA的组合），并证明细菌确实可以用它来切割病毒的DNA，来反击入侵。然而，杜德纳团队没有第一时间证明这一工具可以用于动物甚至人类，被华裔科学家张锋截了胡。CRISPR/...

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公司本次的发布是一封“战书”，不仅下给张锋团队和杜德纳团队，也下给所有正在艰难开发基因编辑器的科学家们。您目前设备暂不支持播放世界上第一个人工智能创建的开源基因编辑器OpenCRISPR-1的结构图来自：Profluent公司网站最强挑战者来了“工欲善其事，必先利其器”，有些赛道如果不是出现了可用工具，根本也是不存在的，基因编辑就是其中之一。基因编辑，简单来说，就是通过删除、插入或替换某一段基因序列，来促使基因组发生特定的变化。比如：修改水稻的白叶枯病感病基因的启动子，提高水稻抗病性；比如人为敲掉小鼠的特定基因使其带有某种疾病，以初步验证药物安全有效性；再比如通过修改出错基因，治疗罕见病等。可以说，在碳基生命领域，基因编辑也是非常轰动的技术成果，不仅成就了多位诺贝尔奖获得者，开创了数百亿美元的市场，更是给出了解码碳基生命的钥匙。而这项技术能在最近十年里如此快速地落地并发展，简便的基因编辑器，也就是CRISPR/Cas系统的成功开发功不可没。基因编辑器的发现也经历了较为曲折的过程。早在1987年，就已经有研究者发现了CRISPR，但是直到2009年以后，CRISPR可以对DNA进行精确切割的事实才逐渐清晰。现在主流的基因编辑器CRISPR/Cas系统，是人工改造过的由单个Cas蛋白（CRISPR相关蛋白，是核酸酶）行使生物学功能的体系，主要包括Cas蛋白结构域和引导RNA——Cas蛋白相当于“剪刀”负责切割目标DNA，引导RNA是“导航”负责精准定位。CRISPR/Cas9包括Cas9蛋白（核酸酶）和RNA。来自：Nature相比前两代基因编辑器（ZFNs和TALENs），CRISPR/Cas系统构建更加简单、经济、效率也更高，不仅在农业应用广泛，在疾病治疗等领域也快速推开。不过，仍有业内人士认为，基因编辑领域快速发展也确实需要更多备用工具。实际应用中，主流CRISPR/Cas系统只能敲掉基因片段，而不能添加基因片段等短板，给了后来者空间。Statista数据显示，截至2019年2月，仅美国就有5336项关于CRISPR的专利申请。而在众多挑战者中，大模型可以说是来势最凶猛的。根据Profluent团队发表在预印本网站上的论文，人工智能有可能绕过进化限制并生成具有最佳属性的编辑器。该团队已经生成了400万个蛋白序列，其中一半是模型直接生成的，另外一半是由天然蛋白质“改造”得来的。这些蛋白质与自然界存在的蛋白不同——与任何天然蛋白相比都有数百个突变。尽管，其中只有27.6%通过了筛选，但还是有效扩充了Cas蛋白质家族的规模：总体扩增4.8倍，其中天然蛋白质较少的cas13家族，扩大了8.4倍。更重要的是，上述结果，仅在16个GPU上，耗时3天就获得了。这个效率对于张锋团队，乃至全球所有参与挑战的科学家团队来说，都是碾压式的。但效率只是一方面，从效果来看，大模型还不具备显著优势；从监管层面来看，大模型入场堪称困难重重。虽然在专利竞赛中落败，卡彭蒂耶和杜德纳因为在基因编辑上的贡献拿到了2020年的诺贝尔化学奖。来自：视觉中国搅局者当下影响甚微《生物世界》主编王聪告诉虎嗅，首先大模型生成的基因编辑器效果很难比天然的更好，“也就是所谓低垂的果实已被采摘了”；其次，基因编辑器只是工具，后续监管的挑战仍然不小。无论是哪种情况，如果不能比现有产品更好且领先较多，都不太可能被监管部门批准。事实上，张锋团队握着核心专利的CRISPR/Cas9，已经是公认最好的编辑器了。“CRISPR/Cas9的基因编辑效率已经接近100％。”美国国家科学院和工程院院士、哈佛医学院遗传学系教授乔治·丘奇在接受《中国新闻周刊》采访时曾这样指出。他曾是张锋的博士后导师。而且在经过十几年发展的基础上，基因疗法已经从体外编辑后将修改后的基因片段输入体内治疗（普通基因疗法，是一种“替代”疗法），发展到了第二代的直接在体内编辑出错基因治疗疾病（基因编辑疗法）。2023年年底，全球已经有基因编辑疗法获批——CRISPR 治疗公司/福泰制药的Casgevy，是用来治疗罕见病的药品。同时，全球有十多款同类产品在研。这类产品的原理就是用病毒载体等递送系统将CRISPR/cas9“输送”到人体内，直接去编辑出错基因治疗疾病。这对基因编辑器的安全性要求无疑更高，一定程度上也提高了基因编辑器入局的门槛。CRISPR/cas系统问世10年，其安全性才获得了监管部门的认可。新的编辑器又需要多少年？“即便是同一个编辑器，要用于不同疾病的治疗也需要重新做临床试验。”王聪说。这意味着，即便是大模型可以一分钟生成上百万个基因编辑器，且其中确实有更好的，要想挑战现有的已经效率很高的基因编辑器还是有待时日。不过，这次AI对基因编辑器下手仍然是值得关注的进展。作为大模型在生命科学领域的牛刀小试，这一事件背后的行业趋势不容忽视。“是个开始。”王聪向虎嗅指出，“大模型+生物技术”已经成为炙手可热的赛道。客观来说，CRISPR/Cas系统有明显的优势，应用很广泛，但是也有需要改进的地方。比如：只能做减法、不能做加法；目标基因序列前面如果没有“PAM”序列（可以理解为一个提示基因“剪刀”可以下手暗号），就不能剪切；因为CRISPR/Cas系统来自古菌或细菌，所以它们与哺乳动物的DNA修复系统配合性没那么好，在人类细胞内容易出现脱靶；等等。而且大模型学习速度很快，加上全球科学家、商业公司的加盟，也确实有机会改变行业。可以看到，当初张锋团队很早将CRISPR的专利对非商业用途完全公开，这也稳固了他们在科学研究领域的地位——根据《不可思议的科学史》一书，到杜德纳团队很久以后公布其专利时，全球科学界已经接受了张锋团队的体系。这也为他们后来坐稳市场“霸主”地位奠定了基础。如今，OpenCRISPR-1的研发者，“以其人之道，还治其人之身”，而且开源更加彻底，不仅针对科研免费开放，针对商业用途也免费开放。对更多好的基因编辑器的加速发现和迭代大有裨益。通过能快速迭代的大模型，来生成的蛋白质、编辑基因，这种将硅基生命和碳基生命紧密联系起来的可能性，让科学界、投资界、创业企业都为之振奋。美国华盛顿大学生物化学系教授David Baker，是蛋白质结构领域泰斗、“上帝之手”，他在4月23日启动了新的创业公司Xaira Therapeutics，“种子轮”就拿到10亿美元的融资，Foresite capital、F-Prime（富达投资旗下）、红杉资本等都在投资者之列。这大概率是今年生物技术领域最高的一笔融资。该公司正是要凭借David Baker团队推出的大模型来从头设计、生成抗体药。在新的团队中，也引入了基因测序巨头Illumina和生物技术初创公司Interline Therapeutics的团队和技术，覆盖了基因学和蛋白质组学。不仅要开发新疗法，还要解锁生物学的奥秘，为未来更多新药的发现提供指引。从这个角度看，虽然当下大模型在蛋白质生成、基因编辑领域带来的价值有限，但AI全面进入医疗、制药行业的趋势，已然不可阻挡。","kind":null,"is_publish_news":null,"is_publish_highlight":null,"is_publish_live":null,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"symbols":[],"gpt_button":1},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 AppleWebKit/537.36 (KHTML, like Gecko; compatible; ClaudeBot/1.0; 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